хотите убить эту клетку?".
Эллисон обнаружил, что если заблокировать определенные контрольные точки, в частности одну из них, называемую CTLA-4, то раковые клетки эффективно раскрываются или разоблачаются, и Т-клетки уничтожают их. Он опробовал этот метод на мышах, подверженных раку, и в одном из ранних экспериментов, придя утром в свою лабораторию, обнаружил, что все мыши, получившие терапию, блокирующую контрольные точки, все еще живы, а те, что не получили ее, погибли. Приятно, когда результаты настолько очевидны, что даже не нужен статистический анализ.
В 2018 году Эллисон разделил Нобелевскую премию с японским ученым Тасуку Хондзё, который работал над несколько иной контрольной точкой, называемой PD-1. Работа этих двух ученых привела к созданию двух одобренных препаратов, ингибирующих контрольные точки, - ипилимумаба (Yervoy) и пембролизумаба (Keytruda), нацеленных на CTLA-4 и PD-1 соответственно.
Все Нобелевские премии впечатляют, но к этой я отношусь довольно предвзято. Ингибиторы контрольных точек не только спасли жизнь третьему нобелевскому лауреату, бывшему президенту США Джимми Картеру, который в 2015 году лечился препаратом Keytruda от метастатической меланомы, но и пришли на помощь моему хорошему другу, бывшему коллеге, которого я буду звать Майкл. Когда Майклу было всего около сорока лет, у него диагностировали очень большую опухоль толстой кишки, которая требовала немедленной операции. Я до сих пор помню обложку журнала, который я с тревогой перелистывал, сидя в комнате ожидания во время операции. Майкл - самая добрая душа, которую я когда-либо знал, а его блеск и остроумие могли сделать самый плохой день приятным за те годы, что мы работали вместе. Я не могу представить, что потеряю его.
Его семья и друзья были счастливы, когда операция прошла успешно, а в заключении патологоанатома не было обнаружено никаких признаков рака в близлежащих лимфатических узлах, несмотря на обширные размеры первичной опухоли. Через несколько месяцев наша радость сменилась отчаянием, когда мы узнали, что рак Майкла был результатом генетического заболевания, называемого синдромом Линча. Люди с синдромом Линча обычно знают о своем заболевании, поскольку оно наследуется доминантным образом. Но Майкла усыновили, поэтому он даже не подозревал, что находится в группе риска. Мутации, определяющие синдром Линча, практически гарантируют, что у его носителей разовьется ранний рак толстой кишки, как у Майкла, но они также подвержены очень высокому риску других видов рака. Конечно, через пять лет после того, как он уклонился от первой пули рака толстой кишки, Майклу позвонили и сказали, что у него аденокарцинома поджелудочной железы. Это было еще более печально, потому что, как мы оба хорошо знали, этот рак почти всегда приводит к летальному исходу.
Майкл отправился к лучшему хирургу по поджелудочной железе в своем регионе, который подтвердил худшее: операция была невозможна. Рак был слишком запущен. Майклу осталось жить максимум девять-двенадцать месяцев. Все это усугублялось тем, что в том же году у Майкла и его жены родились первые дети - девочки-близнецы. Но Медицинский журнал "Новая Англия" недавно сообщил, что некоторые пациенты с дефицитом репарации рассогласования (характерным для синдрома Линча) были успешно вылечены с помощью препарата Keytruda, противодействующего PD-1. Шансы были невелики, но казалось, что Майклу может помочь этот препарат. Врачи Майкла согласились провести обследование, и анализы подтвердили, что Майкл действительно является кандидатом на получение препарата Keytruda. Его сразу же включили в клиническое испытание. Хотя не гарантируется, что препарат будет работать на всех таких пациентах, он сработал на Майкле, направив его иммунную систему против опухоли и в конечном итоге уничтожив все признаки рака поджелудочной железы в его организме.
Теперь он во второй раз избавился от рака и очень благодарен за то, что пережил болезнь, которая должна была убить его, когда его девочки-близнецы были еще в пеленках. Теперь он видит, как они растут. Цена, которую он заплатил, заключается в том, что, пока его иммунная система атаковала рак, она немного перестаралась и в процессе уничтожила поджелудочную железу. В результате у него теперь диабет 1-го типа, поскольку он больше не может вырабатывать инсулин. Он потерял поджелудочную железу, но его жизнь была спасена. В общем, справедливый обмен.
-
Майкл был одним из счастливчиков. Пока что различные методы иммунотерапии, которые были одобрены, помогают лишь небольшому проценту пациентов. Около трети раковых заболеваний можно лечить с помощью иммунотерапии, и лишь четверть из этих пациентов получают реальную пользу (то есть выживают). Это означает, что только 8 процентов потенциальных смертей от рака могут быть предотвращены помощью иммунотерапии, говорится в анализе онкологов Натана Гея и Виная Прасада. Они работают, когда работают, но только у небольшого числа пациентов и с большими затратами. Тем не менее всего два десятилетия назад - когда я испытывал разочарование, будучи хирургом-онкологом, проходящим обучение, - такие пациенты, как бывший президент Картер или мой друг Майкл, и бесчисленное множество других, уже умерли бы.
Но я (и другие люди, знающие гораздо больше меня) считаю, что мы лишь немного узнали о том, чего можно достичь с помощью иммунотерапии.
Одна из идей, которая в настоящее время изучается, - это идея сочетания иммунотерапии с другими методами лечения. В одной из недавних статей описывается клиническое исследование, в котором химиотерапия на основе платины использовалась в сочетании с ингибитором контрольных точек, что привело к улучшению общей выживаемости у пациентов с раком легких. Эти пациенты не были чувствительны только к ингибитору контрольных точек, но что-то в химиотерапии сделало рак более чувствительным, или, если хотите, более "видимым", к иммунотерапии. Это продолжение идеи "укладки" терапий, о которой мы говорили ранее.
Чтобы сделать иммунотерапию более эффективной, необходимо разработать способы, которые помогут нашим иммунным клеткам обнаруживать и уничтожать более широкий спектр раковых опухолей, а не только несколько конкретных типов. Генетический анализ показывает, что около 80 процентов эпителиальных раков (то есть опухолей твердых органов) имеют мутации, которые может распознать иммунная система , что делает их потенциально уязвимыми для иммунных методов лечения.
-
Один из очень перспективных методов называется адоптивной клеточной терапией (или адоптивным клеточным трансфером, АКТ). АКТ - это класс иммунотерапии, при котором пациенту, подобно подкреплению армии, вводятся дополнительные Т-клетки, чтобы усилить его способность бороться с собственной опухолью. Эти Т-клетки генетически запрограммированы на антигены, специально нацеленные на индивидуальный тип опухоли пациента. Это похоже на клеточную терапию CAR-T, о которой мы говорили ранее, но гораздо шире по охвату. По мере роста рака он быстро опережает способность иммунной системы обнаруживать и уничтожать его; Т-клеток просто не хватает для выполнения этой работы, особенно когда рак достигает стадии клинического выявления. Именно