придется отказаться от расшифровки генетических инструкций, лежащих в основе рака, и перейти к пониманию химических реакций внутри раковых клеток", - писал он. По его мнению, настало время начать поиск методов лечения, направленных не только на генетику, но и на метаболизм рака.
Немногочисленные ученые все это время занимались метаболическими аспектами рака. Лью Кэнтли, работающий сейчас в Гарвардском онкологическом центре Дана-Фарбер, изучает метаболизм раковых клеток с 1980-х годов, когда эта идея была немодной. Один из самых загадочных вопросов, который он решал, заключался в том, почему раковые клетки должны производить энергию таким крайне неэффективным способом. Как утверждают Кантли, Мэтью Вандер Хейден и Крейг Томпсон в своей работе 2009 года, в неэффективности эффекта Варбурга может быть все дело. По их мнению, эффект Варбурга не дает много энергии, но при этом образуется много побочных продуктов, таких как лактат - вещество, которое также вырабатывается при интенсивных физических нагрузках. На самом деле при превращении глюкозы в лактат образуется так много дополнительных молекул, что авторы утверждали, что относительно небольшое количество энергии, которое при этом вырабатывается, на самом деле может быть "побочным продуктом".
В этом кажущемся безумии есть своя логика: когда клетка делится, она не просто распадается на две меньшие клетки. Этот процесс требует не только деления ядра и всего того, что мы изучали на уроках биологии в старших классах, но и физических материалов, необходимых для создания новой клетки. Они не появляются из ниоткуда. Обычное аэробное клеточное дыхание производит только энергию в виде АТФ, а также воду и углекислый газ, которые не слишком полезны в качестве строительных материалов (кроме того, последние два мы выдыхаем). Эффект Варбурга, также известный как анаэробный гликолиз, превращает то же количество глюкозы в небольшое количество энергии и целую кучу химических строительных блоков, которые затем быстро используются для строительства новых клеток. Таким образом, эффект Варбурга - это способ, которым раковые клетки подпитывают свою собственную пролиферацию. Но он также представляет собой потенциальное уязвимое место в броне рака.
Эта точка зрения остается спорной в основных онкологических кругах, но становится все труднее игнорировать связь между раком и метаболической дисфункцией. В 1990-х и начале 2000-х годов, когда уровень курения и рака, связанного с курением, снизился, на месте табачного дыма возникла новая угроза. Ожирение и диабет 2-го типа превратились в национальные, а затем и глобальные эпидемии, и, похоже, они стали причиной повышенного риска развития многих видов рака, включая рак пищевода, печени и поджелудочной железы. Американское онкологическое общество сообщает, что лишний вес является одним из ведущих факторов риска как для случаев заболевания раком, так и для смертности, уступая лишь курению.
Считается, что во всем мире около 12-13 процентов всех случаев рака связаны с ожирением. Ожирение само по себе тесно связано с тринадцатью различными видами рака, включая рак поджелудочной железы, пищевода, почек, яичников и груди, а также множественную миелому (см. рисунок 7). Диабет 2 типа также повышает риск развития некоторых видов рака, в некоторых случаях даже в два раза (например, рака поджелудочной железы и эндометрия). А крайняя степень ожирения (ИМТ ≥ 40) связана с повышением риска смерти от всех видов рака на 52 % у мужчин и на 62 % у женщин.
Я подозреваю, что связь между ожирением, диабетом и раком обусловлена в первую очередь воспалением и факторами роста, такими как инсулин. Ожирение, особенно если оно сопровождается накоплением висцерального жира (и другого жира вне подкожных депо), способствует развитию воспаления, поскольку отмирающие жировые клетки выделяют в кровь множество воспалительных цитокинов (см. рисунок 4 в главе 6). Это хроническое воспаление способствует созданию среды, которая может побудить клетки к раку. Оно также способствует развитию инсулинорезистентности, что приводит к повышению уровня инсулина - и, как мы вскоре увидим, инсулин сам по себе является плохим игроком в метаболизме рака.
Это открытие стало возможным благодаря дальнейшей работе Лью Кэнтли. Он и его коллеги обнаружили семейство ферментов под названием PI3-киназы, или PI3K, которые играют важную роль в подпитке эффекта Варбурга, ускоряя поглощение глюкозы клеткой. По сути, PI3K помогает открыть ворота в стенке клетки, позволяя глюкозе проникать внутрь, чтобы подпитывать ее рост. Раковые клетки обладают специфическими мутациями, которые повышают активность PI3K, отключая при этом подавляющий опухоли белок PTEN, о котором мы говорили ранее в этой главе. Когда PI3K активируется инсулином и IGF-1, инсулиноподобным фактором роста, клетка способна с огромной скоростью поглощать глюкозу для своего роста. Таким образом, инсулин выступает в роли своеобразного помощника рака, ускоряя его рост.
Источник: NCI (2022a)
Это, в свою очередь, говорит о том, что метаболическая терапия, включая диетические манипуляции, снижающие уровень инсулина, потенциально может помочь замедлить рост некоторых видов рака и снизить риск его возникновения. Уже есть некоторые доказательства того, что изменение метаболизма может повлиять на уровень заболеваемости раком. Как мы видели, лабораторные животные , сидящие на диете с ограничением калорийности (CR), умирают от рака гораздо реже, чем контрольные животные на диете ad libitum (все, что они могут съесть). Похоже, что меньшее количество пищи обеспечивает им определенную защиту. То же самое может происходить и с людьми: одно исследование по ограничению калорийности рациона у людей показало, что ограничение калорийности рациона напрямую приводит к снижению PI3K-ассоциированного пути, хотя и в мышцах (которые не подвержены раку). Возможно, это связано со снижением уровня инсулина, а не глюкозы.
В то время как избежать или предотвратить генетические мутации, способствующие возникновению рака, практически невозможно, относительно легко устранить метаболические факторы, которые его питают. Я не утверждаю, что рак можно "заморить голодом" или что какая-то конкретная диета волшебным образом заставит его исчезнуть; раковые клетки, похоже, всегда могут получить необходимое им количество энергии. Я говорю о том, что мы не хотим оказаться в той точке спектра от инсулинорезистентности до диабета 2-го типа, где риск развития рака явно повышен. На мой взгляд, это самый низко висящий плод в профилактике рака, наравне с отказом от курения. Приведение в порядок метаболического здоровья - важнейшая составляющая нашей противораковой стратегии. В следующем разделе мы рассмотрим, как метаболические вмешательства используются для усиления действия других видов противораковой терапии.
Новые методы лечения
Открытие Лью Кэнтли пути PI3K привело к созданию целого класса лекарств, направленных на метаболизм раковых клеток. Три из этих препаратов, известных как ингибиторы PI3K, были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения некоторых рецидивирующих лейкемий и лимфом, а четвертый был одобрен