направляется на изучение метастазов. Наши возможности по выявлению метастазов рака также весьма ограничены, хотя я считаю, что мы стоим на пороге некоторых ключевых прорывов в области скрининга рака, о чем мы поговорим позже. Большая часть нашей энергии была направлена на лечение метастатического рака, что является чрезвычайно сложной проблемой. Как только рак распространился, вся игра меняется: мы должны лечить его системно, а не локально.
Сейчас это обычно означает химиотерапию. Вопреки распространенному мнению, убить раковые клетки на самом деле довольно просто. У меня в гараже и под кухонной раковиной лежит дюжина потенциальных средств химиотерапии. На этикетках они обозначены как очистители стекол или открыватели сливов, но они тоже легко убивают раковые клетки. Проблема, конечно, в том, что эти яды также уничтожат все нормальные клетки между ними и, скорее всего, убьют пациента в процессе. Выиграть можно, убив раковые клетки и пощадив нормальные. Избирательное убийство - вот ключ к успеху.
Традиционная химиотерапия занимает размытую область между ядом и лекарством; иприт, использовавшийся в качестве оружия во время Первой мировой войны, был прямым предшественником некоторых из самых ранних химиотерапевтических препаратов, некоторые из которых используются до сих пор. Эти препараты воздействуют на репликативный цикл клеток, а поскольку раковые клетки быстро делятся, химиопрепараты наносят им более серьезный вред, чем нормальным клеткам. Но многие важные нераковые клетки также часто делятся, например, клетки слизистой оболочки рта и кишечника, волосяных фолликулов и ногтей, поэтому типичные химиотерапевтические препараты вызывают такие побочные эффекты, как выпадение волос и желудочно-кишечные расстройства. Между тем, как отмечает исследователь рака Роберт Гейтенби, те раковые клетки, которым удается выжить после химиотерапии, часто приобретают мутации, которые делают их сильнее, подобно тараканам, у которых развивается устойчивость к инсектицидам.
Побочные эффекты химиотерапии поначалу могут показаться справедливой платой за "шанс прожить еще несколько полезных лет", как заметил покойный писатель Кристофер Хитченс в своих мемуарах о раке "Смертность". Но по мере того как его лечение метастатического рака пищевода затягивалось, он изменил свое мнение. "Я лежал несколько дней подряд, тщетно пытаясь оттянуть момент, когда мне придется глотать. Каждый раз, когда я глотал, адская боль поднималась по горлу и достигала кульминации, когда я чувствовал себя как от удара мула по спине.... И тут меня осенила неожиданная мысль: Если бы мне рассказали обо всем этом заранее, согласился бы я на лечение?"
Хитченс ощутил на себе главный недостаток современной химиотерапии: Она является системной, но все же недостаточно специфичной, чтобы воздействовать только на раковые клетки, а не на нормальные здоровые. Отсюда и ужасные побочные эффекты, от которых он страдал. В конечном счете, успешные методы лечения должны быть одновременно системными и специфичными для конкретного типа рака. Они должны быть способны использовать какую-то слабость, присущую только раковым клеткам, при этом в значительной степени щадя нормальные клетки (и, очевидно, самого пациента). Но что это могут быть за слабые места?
То, что рак силен, не означает, что он непобедим. В 2011 году два ведущих исследователя рака по имени Дуглас Ханахан и Роберт Вайнберг определили два ключевых признака рака, которые могут привести - и уже привели - к новым методам лечения, а также потенциальным способам снижения риска развития рака. Первым таким признаком является тот факт, что многие раковые клетки имеют измененный метаболизм, потребляя огромное количество глюкозы. Во-вторых, раковые клетки обладают удивительной способностью ускользать от иммунной системы, которая обычно выслеживает поврежденные и опасные клетки, такие как раковые, и направляет их на уничтожение. Эту вторую проблему Стив Розенберг и другие ученые пытаются решить уже несколько десятилетий.
Метаболизм и иммунный надзор волнуют меня, потому что они оба являются системными, что является необходимым условием для любого нового лечения, направленного на борьбу с метастатическим раком. Они оба используют особенности рака, которые потенциально более специфичны для опухолей, чем просто бешеная репликация клеток. Но ни метаболический, ни иммунный подходы к лечению рака не являются чем-то новым: упорные исследователи закладывали основу для прогресса в обеих этих областях на протяжении десятилетий.
Метаболизм рака
Как вы уже, наверное, догадались, мы склонны считать рак в первую очередь генетическим заболеванием, вызванным мутациями неизвестной причины. Очевидно, что раковые клетки генетически отличаются от нормальных человеческих клеток. Но в течение последнего столетия или около того несколько исследователей изучали еще одно уникальное свойство раковых клеток - их метаболизм.
В 1920-х годах немецкий физиолог Отто Варбург обнаружил, что раковые клетки обладают странным прожорливым аппетитом, поглощая глюкозу в сорок раз быстрее, чем здоровые ткани. Но эти раковые клетки не "дышали", как нормальные клетки, потребляя кислород и производя много АТФ, энергетической валюты клетки, через митохондрии. Скорее, они использовали другой путь, который клетки обычно используют для получения энергии в анаэробных условиях, то есть без достаточного количества кислорода, как, например, при спринтерском беге. Странно, что раковые клетки прибегали к этому неэффективному метаболическому пути, несмотря на достаточное количество кислорода.
Это показалось Варбургу очень странным выбором. При нормальном аэробном дыхании клетка может превратить одну молекулу глюкозы в тридцать шесть единиц АТФ. Но в анаэробных условиях то же количество глюкозы дает только две единицы АТФ. Это явление было названо эффектом Варбурга, и даже сегодня одним из способов обнаружения потенциальных опухолей является введение пациенту радиоактивно меченной глюкозы, а затем проведение ПЭТ-сканирования, чтобы увидеть, куда перемещается большая часть глюкозы. Области с аномально высокой концентрацией глюкозы указывают на возможное наличие опухоли.
В 1931 году Варбург был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие важнейшего фермента в электронно-транспортной цепи (ключевой механизм производства энергии в клетке). К моменту его смерти в 1970 году о странной причуде метаболизма рака, которую он открыл, практически забыли. Открытие структуры ДНК Джеймсом Уотсоном, Фрэнсисом Криком, Морисом Уилкинсом и Розалиндой Франклин в 1953 году вызвало сейсмический сдвиг парадигмы не только в исследованиях рака, но и в биологии в целом.
Как пишет Уотсон в 2009 году в своей статье в New York Times: "В конце 1940-х годов, когда я получал докторскую степень, главными героями биологии были биохимики, которые пытались выяснить, как образуются и расщепляются промежуточные молекулы метаболизма. После того как я и мои коллеги открыли двойную спираль ДНК, главными собаками биологии стали молекулярные биологи, чья основная роль заключалась в выяснении того, как информация, закодированная в последовательностях ДНК, используется для создания нуклеиновых кислот и белковых компонентов клеток".
Однако почти через сорок лет войны с раком Уотсон убедился, что генетика не является ключом к успешному лечению рака. "Возможно, нам