в конце 2019 года для лечения рака молочной железы. Но, как оказалось, они работают не так хорошо, как предполагалось, исходя из важной роли PI3K в путях роста раковых клеток. Кроме того, у них был раздражающий побочный эффект - повышение уровня глюкозы в крови, что, в свою очередь, провоцировало скачок уровня инсулина и ИФР-1, поскольку клетка пыталась обойти ингибирование PI3K - именно то, чего мы хотели бы избежать, согласно этой теории.
Эта ситуация возникла на ужине в 2014 году, когда я присоединился к Кантли, который в то время был директором Онкологического центра Мейера при медицинском колледже Weill Cornell в Манхэттене, и Сиддхартхе Мукерджи, практикующему онкологу, ученому-исследователю и лауреату Пулитцеровской премии, автору книги "Император всех болезней", "биографии" рака. Я был большим поклонником работ Сида, поэтому мне не терпелось пообщаться с этими двумя гигантами в области онкологии.
За ужином я рассказал о случае, когда лечение препаратами, ингибирующими PI3K, было усилено своего рода метаболической терапией. Я не мог перестать думать об этом, потому что пациенткой была жена моего очень близкого друга. У Сандры (это не настоящее имя) шесть лет назад был диагностирован рак груди. Он уже распространился на лимфатические узлы и кости. Из-за плохого прогноза она была включена в клинические испытания экспериментального препарата с ингибитором PI3K в сочетании со стандартными методами лечения.
Сандра была очень целеустремленной пациенткой. Со дня постановки диагноза она была одержима идеей сделать все возможное, чтобы увеличить шансы в свою пользу. Она прочла все, что могла прочитать о влиянии питания на рак, и пришла к выводу, что диета, снижающая уровень инсулина и IGF-1, поможет ей в лечении. Поэтому она разработала режим питания, состоящий в основном из листовых овощей, оливкового масла, авокадо, орехов и скромного количества белка, в основном из рыбы, яиц и мяса птицы. Диета была примечательна тем, что не содержала сахара и рафинированных углеводов. Все это время она часто сдавала анализы крови, чтобы убедиться, что уровни инсулина и IGF-1 остаются на низком уровне, что и произошло.
В течение следующих нескольких лет все женщины, участвовавшие в испытаниях, умерли. Все до единой. Пациентки проходили современную химиотерапию и принимали ингибитор PI3K, но метастатический рак молочной железы все равно побеждал их. Испытания пришлось прекратить, поскольку стало ясно, что препараты не работают. Кроме Сандры. Почему она осталась жива, а сотни других женщин с тем же заболеванием и на той же стадии - нет? Неужели ей просто повезло? Или в ее судьбе могла сыграть роль очень строгая диета, которая, вероятно, подавляла инсулин и IGF-1?
У меня было предчувствие, что так оно и есть. Я считаю, что мы должны обращать внимание на этих людей, чудом выживших. Даже если это всего лишь анекдотические случаи, их истории могут содержать полезные сведения об этой смертельной, загадочной болезни . Как говорил Стив Розенберг, "эти пациенты помогают нам задавать правильные вопросы".
Однако в своем 592-страничном опусе о раке, опубликованном в 2010 году, Мукерджи почти ни слова не написал о метаболизме и метаболических методах лечения. Позднее он сказал мне, что писать об этом было преждевременно. Сейчас, когда я рассказал эту историю за ужином, он выглядел заинтересованным, но скептически настроенным. Кэнтли взял салфетку и начал набрасывать графики: проблема с ингибиторами PI3K, объяснил он, заключается в том, что, отключая связанный с инсулином путь PI3K, они в итоге повышают уровень инсулина и глюкозы. Поскольку глюкоза не попадает в клетку, большее ее количество остается в кровотоке. Организм считает, что ему нужно вырабатывать больше инсулина, чтобы избавиться от глюкозы, что, возможно, сводит на нет некоторые эффекты препарата за счет активации PI3K. А что если сочетать ингибиторы PI3K с инсулинопонижающей или кетогенной диетой?
Из этого грубого рисунка на салфетке родилось исследование. Исследование, опубликованное в журнале Nature в 2018 году, старшими авторами которого являются Мукерджи и Кэнтли, показало, что сочетание кетогенной диеты и ингибиторов PI3K улучшает реакцию на лечение мышей, которым были имплантированы раковые опухоли человека. Полученные результаты важны, поскольку они показывают не только то, что метаболизм раковых клеток является подходящей мишенью для терапии, но и то, что состояние метаболизма пациента может влиять на эффективность лекарств. В данном случае кетогенная диета животных, казалось, синергично сочеталась с несколько разочаровывающим лечением, и вместе они оказались гораздо эффективнее, чем по отдельности. Это как в боксе, где комбинация часто оказывается намного эффективнее, чем любой отдельный удар. Если первый удар промахнулся, второй уже в движении, направленный прямо в то место, куда, как вы предполагаете, двинется ваш противник. (С тех пор Мукерджи и Кэнтли создали компанию-стартап для дальнейшего изучения этой идеи сочетания медикаментозного лечения с диетологическими мероприятиями).
Было обнаружено, что другие виды диетических вмешательств помогают повысить эффективность химиотерапии, ограничивая при этом побочный ущерб, наносимый здоровым тканям. Работа Вальтера Лонго из Университета Южной Калифорнии и других ученых показала, что голодание или диета, подобная голоданию, повышает способность нормальных клеток противостоять химиотерапии, в то время как раковые клетки становятся более уязвимыми для лечения. Может показаться нелогичным рекомендовать голодание онкологическим больным, но исследователи обнаружили, что оно не вызывает серьезных побочных явлений у пациентов, проходящих химиотерапию, а в некоторых случаях, возможно, улучшает качество жизни пациентов. Рандомизированное исследование с участием 131 онкологического больного, проходящего химиотерапию, показало, что те, кого посадили на "диету, имитирующую пост" (по сути, очень низкокалорийную диету, призванную обеспечить организм необходимыми питательными веществами и одновременно уменьшить чувство голода), с большей вероятностью перенесли химиотерапию и чувствовали себя лучше физически и эмоционально.
Это противоречит традиционной практике, которая заключается в том, чтобы заставить пациентов, проходящих химиотерапию, есть столько, сколько они могут выдержать, обычно в виде высококалорийных и даже высокосахаристых диет. Американское онкологическое общество предлагает использовать мороженое "как начинку для торта". Но результаты этих исследований говорят о том, что, возможно, повышать уровень инсулина у больных раком - не такая уж хорошая идея. Необходимо провести дополнительные исследования, но рабочая гипотеза заключается в том, что, поскольку раковые клетки так жадны до метаболизма, они более уязвимы, чем нормальные клетки, к сокращению количества питательных веществ - или, что более вероятно, к сокращению количества инсулина, который активирует путь PI3K, необходимый для эффекта Варбурга.
Это исследование и исследование Мукерджи-Кэнтли, о котором мы говорили ранее, также указывают на еще один важный вывод из этой главы, который заключается в том, что редко существует только один способ успешного лечения рака. Как объяснил мне Кит Флаэрти, медицинский онколог и директор отдела терапии развития в