человека к депрессии влияет совокупность жизненных потрясений, но и то (и это даже важнее), влияет ли на склонность человека к депрессии генетическая предрасположенность. Другими словами, мы вновь расценивали генотип как диатез, который на этот раз делал человека уязвимым к депрессии под влиянием жизненных потрясений; однако если потрясений в жизни человека не случалось, эта уязвимость не должна была проявляться. Мы в очередной раз предположили, что здесь «в одиночку танго не станцуешь» (то есть
по отдельности жизненные потрясения и генетическая предрасположенность к депрессии не приводят). Другими словами, каждое из обстоятельств, которое в той или иной мере успели связать с депрессией, было уликой в нашем исследовании-расследовании, вновь направленном на изучение ГС-взаимодействия.
Какой ген выбрать?
В четырнадцатой главе мы рассматривали нашу самую раннюю работу, посвященную ГС-взаимодействию и полиморфизму гена МАО-А, поскольку предшественники уже успели связать его со склонностью к жестокости. В 2000-е (еще до того, как все начали в порядке вещей проводить полигенетическую оценку рисков благодаря GWAS, о чем подробно говорилось в 12-й главе) мы, сосредоточившись на гене-кандидате, изучили упомянутую выше взаимосвязь, однако обратиться к происхождению депрессии ген МАО-А нам уже не позволял. Вместо него мы сосредоточились на полиморфизме другого гена, отвечающего за выработку транспортера серотонина, который еще обозначают как 5-HTTLPR. Этот ген имеет две формы – короткую (к) и длинную (д). Каждый из нас наследует по одному аллелю этого гена от обоих родителей. 5-HTTLPR может наследоваться в виде одной из трех комбинаций: к/к, д/д или к/д. Если человек унаследовал одинаковые аллели (д или к) от обоих родителей, тогда он считается «гомозиготным», а если разные (то есть в комбинации к/д), то «гетерозиготным».
Мы выбрали ген 5-HTTLPR для исследования, посвященного депрессии, по двум причинам: поскольку существовали свидетельства связи этого гена с депрессией и так как исследователи выявили, что он умеривает (то есть смягчает) отклик человека на потрясения. Рассмотрим задачи аллелей на клеточном уровне: если у человека в гене содержится короткий аллель, то «обратный захват» серотонина (нейромедиатора) из синапса, связывающего два нейрона в его головном мозге, происходит не так хорошо, как у того, кто унаследовал длинный аллель. Другими словами, две формы одного гена по-разному влияют на то, как долго серотонин продержится в мозге человека. Чем дольше серотонин находится в синапсе, тем лучше успокаивает человека. Вполне естественно тогда предположить, что люди, которые являются носителями короткого аллеля, склонны к депрессии сильнее, поскольку обратный захват серотонина в их организме происходит хуже.
К предположению о том, что склонность к депрессии зависит от формы гена – транспортера серотонина, который содержится в ДНК человека, возможно прийти не только благодаря здравому смыслу, но и благодаря эмпирическим свидетельствам. По правде говоря, вышеупомянутые противоречивые свидетельства в пользу прямой связи между коротким аллелем гена и депрессией раз за разом подтверждаются наблюдениями, касающимися того, как различные формы гена – транспортера серотонина под влиянием жизненных потрясений проявляются в поведении и/или физиологии человека, подталкивая его к депрессии. Для начала рассмотрим посвященное этому вопросу исследование с участием подопытных животных. Мыши, которые являлись носителями одного или двух коротких аллелей, испытывали больше страха перед лицом потрясений, чем мыши – носители длинных аллелей; кроме того, у мышей с короткими аллелями выброс гормонов стресса был сильнее. Тем не менее перечисленные различия в эмоциональном и физиологическом отклике не наблюдались в отсутствие потрясений. Далее рассмотрим исследования с участием высокоорганизованного вида обезьян, макак-резусов. В ходе исследования выяснилось, что у особей с коротким аллелем серотониновая активность ниже, чем у гомозиготных особей с длинным аллелем, если их воспитывали в напряженных обстоятельствах, подразумевающих социальную изоляцию, однако если обезьяны росли в окружении других обезьян, таких различий в уровне серотонина не наблюдалось.
Наконец, исследования с участием людей и использования нейровизуализации показывают следующее: у людей, которые являются носителем одного или двух коротких аллелей, в сравнении с носителями двух длинных аллелей, наблюдается повышенная активность в участке головного мозга, ответственного за стресс, а именно в миндалине головного мозга. В каждом из случаев различия в поведении и физиологии возникали из-за генетической предрасположенности, однако только под влиянием потрясений.
Именно так и работает ГС-взаимодействие в самом прямом своем значении.
Основываясь на работах предшественников, мы начали собственное приключение в поисках причин депрессии, уже подозревая, что различные формы гена 5-HTTLPR по-разному влияют на психопатологические реакции человека, связанные с потрясениями. В частности, мы предположили, что у участников, которые являются носителями двух коротких аллелей, под влиянием потрясений будет наблюдаться наибольшая склонность к депрессии или больше всего ее проявлений и похожее положение дел обнаружится среди тех, кто является носителем одного короткого аллеля, в сравнении с теми, кто является носителем двух длинных. Работы предшественников подсказывали нам, что между носителями коротких и длинных аллелей не будет разницы, если им не придется столкнуться с жизненными потрясениями. Другими словами, чем больше потрясений пришлось на долю участников (скажем, начиная с нуля и заканчивая четырьмя и более), тем очевиднее будет разница в склонности к депрессии между носителями различных аллелей: у носителей коротких будет наблюдаться больше проявлений психопатологии, чем у носителей длинных, особенно если на них будут сказываться жизненные потрясения.
ГС-взаимодействие
Чтобы проверить свои предположения, мы, генотипировав участников исследования, обратились к своей кладовой данных и подняли сведения о потрясениях, которые участники переживали с течением лет, а также о том, была ли у них депрессия. Чтобы оценить, насколько сильно участник подвергался воздействию потрясений, мы воспользовались методом, который разработали сами и назвали летописью жизни.
Согласно этому методу, необходимо с течением времени наблюдать за жизнью участников, год за годом, месяц за месяцем, в нашем случае – с того дня, когда мы в последний раз собирали о них данные, и вести своего рода «летопись» о том, что с ними происходит. Оказалось, что этот метод позволяет получить более точное представление о жизни участников, чем просто беседы, в ходе которых участника спрашивают что-то вроде «Сталкивались ли вы когда-нибудь вот с таким или с таким потрясением?», не говоря уже о вопросах в духе «Сталкивались ли вы в последнее время с потрясениями?» Поэтому, когда мы встретились с двадцатишестилетними участниками исследования, то составили летопись их жизни за последние пять лет, с двадцать первого по двадцать шестой день рождения.
Из тех событий, о которых они нам сообщали, мы выделили невзгоды и потрясения, связанные с работой (длительная безработица, сокращение, потеря работы из-за переезда организации или увольнения), деньгами (долги, из-за которых у них, к примеру, изымали имущество, нехватка денег на еду или