этой группы проявляет нормотимическое действие, их можно рассматривать в качестве стабилизаторов настроения второго поколения.
Рис. 2. Карбамазепин имеет трициклическую химическую структуру, что роднит его с нейролептиками и антидепрессантами первого поколения.
Клозапин появился в Европе в 1970-е годы, а в США – в 1990-е. Он не вызывает экстрапирамидные побочные эффекты, однако у некоторых больных может приводить к снижению числа лейкоцитов, вплоть до потенциально угрожающего жизни агранулоцитоза. Данный факт привел к тому, что клозапин стал использоваться зачастую в последнюю очередь, после того как другие препараты показали свою неэффективность. У больных, принимающих его, необходимо с периодическими интервалами изучать состав крови на предмет содержания лейкоцитов. Тем не менее, клозапин продемонстрировал исключительные результаты при лечении шизофрении, особенно в резистентных случаях заболевания, а его превосходная антиманиакальная активность была показана уже в начале 1980-х годов в Познанском научно-исследовательском центре. [269] После поступления клозапина на американский рынок на рубеже 1980-х и 1990-х годов была подтверждена его эффективность при стойких маниакальных состояниях, сопровождающихся сильной ажитацией и выраженной психотической симптоматикой. Кроме того, благоприятное действие препарата было показано при терапии больных с биполярными и шизоаффективными расстройствами (в том числе и в фармакорезистентных случаях). В 1995 году американский психиатр Карлос Зарат постулировал, что клозапин обладает нормотимическим действием.[298] Эта точка зрения находит широкий отклик и в наши дни. К настоящему времени, однако, не было получено данных о наличии у препарата антидепрессивного эффекта, хотя не приводилось данных и об индуцированных его приемом депрессиях. Таким образом, в качестве стабилизатора настроения клозапин назначается на этапе острых психотических или маниакальных синдромов. В этой связи его можно назвать «стабилизатором подъемов».
Другой атипичный антипсихотик, оланзапин, также проявляющий стабилизирующую настроение активность, в настоящее время широко используется с этой целью. Вопросу изучения терапевтического и профилактического действия оланзапина при биполярном аффективном расстройстве посвящено множество исследований, в которых препарат сравнивался с плацебо и нормотимиками первого поколения. Монотерапия оланзапином при маниях (в том числе психотических и смешанных состояниях) оказалась столь же эффективной, как применение галоперидола и вальпроатов.[275] В одном из исследований профилактического потенциала оланзапина принимавшие его больные отслеживались на протяжении 1 года.
При применении оланзапина аффективные фазы отмечались у 45 % больных (что составило 2/3 от случаев депрессий), тогда как при приеме плацебо – у 80 %. Два исследования, в которых проводилось сопоставление профилактической эффективности оланзапина и лития, а также оланзапина и вальпроатов, не показали различий между группами по частоте обострений.[277] При сравнительном изучении оланзапина и лития у пациентов, принимавших антипсихотик, была выявлена достоверно более низкая частота обострений мании. Кроме того, проводилось изучение терапевтической эффективности монотерапии оланзапином, оланзапина в комбинации с антидепрессантом флуоксетином и плацебо при биполярных депрессиях. Исследование показало, что наивысшей эффективностью в отношении депрессивных синдромов обладала комбинированная терапия, однако и монотерапия оланзапином достоверно превышала по эффективности плацебо. Заболеваемость маниями во всех трех группах была сопоставимой и находилась в диапазоне от 5 до 7 %.[278]
В последние годы была собрана убедительная доказательная база в пользу наличия нормотимического действия еще у одного атипичного антипсихотика – кветиапина. Кветиапин, как и клозапин, с легкостью диссоциирует от дофаминовых рецепторов, что приводит практически к полному отсутствию потенциала вызывать двигательные нарушения (экстрапирамидные побочные эффекты). Кветиапин обладает эффективностью при лечении острых маниакальных эпизодов. В исследовании, в котором профилактическая эффективность кветиапина сравнивалась с эффективностью стабилизаторов настроения первого поколения (литием и солями вальпроевой кислоты), не было выявлено достоверных различий между всеми терапевтическими группами по частоте наступления обострений за 12-месячный период.[6] Последние исследования также показали выраженную антидепрессивную активность кветиапина в дозах от 300 до 600 мг/день при биполярных депрессиях.[44]
К числу стабилизаторов настроения второго поколения недавно добавили арипипразол – первый атипичный антипсихотик, действующий как парциальный агонист дофаминовых D2-рецепторов, то есть способный выступать как в качестве их агониста, так и антагониста в зависимости от состояния. Кроме того, арипипразол значимо связывается с серотониновыми 5HT1A и 5HT2 рецепторами, что может означать, что препарат может оказывать терапевтическое действие при аффективных расстройствах.[216] Следует отметить, что недавние исследования препарата доказали его эффективность в отношении маниакальных синдромов.[200] Кроме того, он может обладать в некоторой степени выраженным антидепрессивным эффектом и повышать эффективность антидепрессантов при рефрактерных депрессиях. Последние работы американских исследователей продемонстрировали, что применение арипипразола в монотерапии на протяжении 2 лет предотвращало развитие аффективных фаз (в особенности маниакальных).[130]
Другие атипичные антипсихотики – рисперидон и зипрасидон – также продемонстрировали эффективность при маниакальных состояниях. Имеются данные, которые оправдывают их применение при рефрактерных и психотических депрессиях в рамках стратегии усиления антидепрессивной терапии.[72],[210] Тем не менее, до сих пор не было опубликовано результатов ни одного долгосрочного исследования (с периодом наблюдения более 1 года), изучавшего возможную профилактическую активность этих препаратов.
Кроме атипичных антипсихотиков, к стабилизаторам настроения второго поколения причисляют ламотриджин, появившийся на рынке в начале 1990-х годов и позиционировавшийся в качестве противосудорожного препарата. Его терапевтическое и профилактическое свойства при аффективных расстройствах были выявлены в конце 20-го – начале 21-го столетий. Ламотриджин – стабилизатор настроения, обладающий исключительными свойствами, поскольку его эффективность при депрессивных фазах выше, чем при маниакальных. Таким образом, по контрасту с клозапином, ламотриджин можно назвать «стабилизатором спадов». То же касается и профилактических свойств препарата, которые, в отличие от лития, характеризующегося преимущественной направленностью профилактического действия по отношению к маниям и гипоманиям, наиболее отчетливо реализуются при депрессивных эпизодах.[43] Предпринимались попытки идентифицировать особенности клинического состояния, которые позволили бы максимально точно прогнозировать высокий терапевтический ответ при применении ламотриджина. Выяснилось, что наибольшую выгоду от приема препарата могут получить больные с хроническим течением болезни, наличием феномена быстрой цикличности, злоупотребляющие психоактивными веществами, имеющие коморбидные тревожные нарушения и наследственное отягощение по шизоаффективным, тревожным и рекуррентным депрессивным расстройствам.[197] Антидепрессивная активность ламотриджина проявляется как при биполярных, так и при коротких униполярных депрессиях (последние считаются нарушениями, принадлежащими к расстройствам биполярного спектра). Наше недавнее исследование показало, что эффективность аугментации антидепрессивной терапии ламотриджином при рефрактерных депрессиях может быть сопоставима с усилением лечения литием.[237]
С позиций фармакологии начала XXI века адекватное лечение биполярного аффективного расстройства заключается в умелом использовании стабилизаторов настроения на всех фазах заболевания. Однако при определенных клинических обстоятельствах не следует сбрасывать со счетов возможность применения антидепрессантов и «классических» нейролептиков. У некоторых больных наилучшие терапевтические результаты наблюдаются при комбинировании двух или более нормотимиков или их сочетании с антидепрессантами. Разные варианты комбинированной терапии все шире и шире включаются в стандарты лечения биполярного аффективного расстройства. Однако оптимальная стратегия должна также включать и психотерапевтическую поддержку. Необходимо