методов лечения.
Не так давно во многих странах собирались экспертные группы, которые разработали алгоритмы лечения различных психических заболеваний. Задачей этих рекомендаций является облегчение процесса принятия психиатрами решений в зависимости от клинических и прочих особенностей состояния пациента, которые могут в значительной мере варьировать у разных больных. Эти алгоритмы (стандарты) нуждаются в периодических пересмотрах и дополнениях, чтобы в них учитывались как все современные лекарственные средства, так и данные последних контролируемых исследований эффективности старых и новых препаратов. Существуют публикации, которые целиком и полностью посвящены стандартам терапии маниакально-депрессивной болезни. Всестороннее обозрение польских стандартов проведения психофармакотерапии рекуррентных аффективных расстройств было опубликовано в 2004 году в журнале «Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii».[208] В первом номере этого же журнала за 2007 год вышла статья, в которой нашли отражение обновленные данные по некоторым вопросам лечения маниакально-депрессивного расстройства.[228]
Идеальный препарат для терапии маниакально-депрессивной болезни должен быть эффективным при обеих фазах заболевания, а при долгосрочном применении – предотвращать развитие обострений мании или депрессий. Группа препаратов, отвечающих данным требованиям, называется стабилизаторами настроения (нормотимиками). Первым эффективным средством из данной группы стал литий, который успешно применяется в клинической практике начиная с 1960-х годов.
Стабилизаторы настроения должны обладать как терапевтической, так и профилактической эффективностью при полярных психопатологических состояниях маниакально-депрессивной болезни (то есть и маниях, и депрессиях). Препараты лития, обсуждению которых целиком посвящена предыдущая глава книги, полностью удовлетворяют этим требованиям.[27] Помимо эффективности при маниакальных и депрессивных состояниях, нормотимики должны также предотвращать развитие рекуррентных депрессивных или маниакальных эпизодов и не повышать вероятность перехода состояния в противоположное. Дополнительным критерием можно считать доказанную эффективность в течение, по крайней мере, одного года. Типичные нейролептики (антипсихотики) не отвечают данным критериям, поскольку их прием может вызывать возникновение депрессий. Это же касается и другого класса препаратов – антидепрессантов – из-за их способности индуцировать мании или гипомании (в особенности это касается трициклических антидепрессантов).
Историю развития стабилизаторов настроения можно разделить на два периода. Стабилизаторами настроения первого поколения являются появившиеся за период с 1960-х по 1980-е годы препараты лития и два противосудорожных средства – вальпроевая кислота (и ее соли) и карбамазепин. Препараты второго поколения (которые стали доступны с середины 1990-х годов) включают так называемые атипичные антипсихотики и новый антиконвульсант ламотриджин.[220]
Химическая структура вальпроевой кислоты (рисунок 1) довольна проста, но, естественно, не столь незатейлива, как у лития. Ее противосудорожная активность была случайно открыта в начале 1960-х годов, когда вещество использовалось при изучении эффектов других антиконвульсантов. На рубеже 6-го и 7-го десятилетия XX века группа французских врачей во главе с Пьером Ламбером наблюдала у производных вальпроевой кислоты антиманиакальную активность и профилактические свойства в отношении обострений аффективных эпизодов. Для описания данного эффекта был введен термин тиморегулятор.[145] Антиманиакальное действие вальпроатов со времен их открытия было подтверждено во множестве исследований, в том числе при проведении прямых сравнений с литием. Последнее из этих исследований – европейское исследование Нью-Дели – продемонстрировало сопоставимую эффективность вальпроатов и лития при проведении как купирующей, так и долгосрочной терапии, хотя данные большинства исследований указывают на более высокую эффективность вальпроевой кислоты по сравнению с литием при терапии смешанных маниакальных состояний.[218]
В 1980-е годы во 2-й психиатрической больнице Института нейропсихиатрии в Варшаве (возглавляемой Станиславом Пужински) был проведен ряд исследований, направленных на изучение профилактического действия вальпромида (амида вальпроевой кислоты). Изученное вещество проявляло терапевтическую активность у больных, которые до этого не отвечали на применение лития.[209] С начала 1990-х годов для лечения мании и профилактики эпизодов биполярного расстройства наибольшую распространенность приобрел препарат, в составе которого в одинаковых молярных концентрациях содержались вальпроат натрия и вальпроевая кислота. При долгосрочном применении вальпроаты показали свою более высокую эффективность при маниакальных состояниях в сравнении с депрессивными.
Рис. 1. Химическое строение вальпроевой кислоты.
Первое сообщение об антиманиакальных и профилактических свойствах другого противосудорожного средства, карбамазепина (рисунок 2), поступило от группы японских психиатров, опубликовавших эти данные в начале 1970-х годов.[191] Трициклическая структура карбамазепина роднит его с антидепрессантами и нейролептиками, внедренными в клиническую практику в 1950-е и 1960-е годы. Эффективность карбамазепина при маниакальных и гипоманиакальных состояниях была продемонстрирована в многочисленных исследованиях. Наиболее масштабное сравнительное исследование профилактической эффективности карбамазепина и лития было проведено немецкими исследователями в 1990-е годы. В это исследование вошел 171 пациент, за ними осуществлялось катамнестическое наблюдение на протяжении 2,5 лет. Согласно заключению авторов, карбамазепин оказался несколько менее эффективным, чем литий, у больных, страдающих биполярным аффективным расстройством I типа (особенно у пациентов с «классической» формой болезни). Тем не менее, при лечении атипичных форм заболевания, протекающих с вкраплениями шизофренической симптоматики, неконгруэнтным настроению бредом и симптомами, свидетельствующими об органическом поражении мозга, он проявил более высокую активность.[97]
Благоприятное влияние карбамазепина на депрессивные расстройства было показано в 1980-е годы. Проводимые в психиатрической больнице в Быгдоше под моим руководством исследования подтвердили данное действие, причем более высокая антидепрессивная активность карбамазепина отмечалась у пациентов с биполярным течением болезни, изменениями на ЭЭГ и органическими знаками.[166] Антидепрессивное действие карбамазепина также наблюдалось у больных с атрофией мозолистого тела.[219] Кроме того, исследования, проводившиеся в психиатрической больнице в Познани, показали, что у больных с рефрактерными депрессиями антидепрессивная терапия может быть усилена параллельным введением карбамазепина.[232]
В начале 1950-х годов появились первые нейролептические препараты. В 60-х годах, благодаря работам Арвида Карлссона, стал известен основной механизм их действия (способность блокировать дофаминергические рецепторы головного мозга).[46],[254] Для лечения маниакальных состояний стали использовать такие антипсихотики, как хлорпромазин или галоперидол. Антидофаминергическая активность этих препаратов лежит в основе их антипсихотического и антиманиакального действия, а также связана с формированием характерных побочных эффектов: синдрома Паркинсона и усиления секреции гормона пролактина. Однако известно, что краткосрочное и длительное применение типичных нейролептиков при аффективных расстройствах может приводить к развитию депрессивной симптоматики.
Препараты из класса атипичных антипсихотиков (антипсихотиков второго поколения), первым представителем которых стал клозапин, осуществляют свое действие не только через влияние на дофаминергическую систему, но и в значительной мере затрагивают серотонинергическую нейропередачу, которая также нарушена при эмоциональных расстройствах. Иначе говоря, антагонизм в отношении серотониновых 5-НТ2-рецепторов представляет собой один из ключевых механизмов действия атипичных антипсихотиков (клозапина, рисперидона, оланзапина, кветиапина и зипрасидона). Считается, что именно подобный мультирецепторный (мультитаргетный) механизм действия является ключевым фактором в реализации широкого спектра терапевтической активности этих препаратов при шизофрении, который выходит за рамки простого купирования психотической симптоматики. При применении антипсихотиков второй генерации экстрапирамидные и другие побочные эффекты развиваются реже. Появление атипиков ознаменовало собой прорыв в вопросах терапии шизофрении. Поскольку, как выяснилось позднее, большинство из препаратов