животных каждой возрастной группы получала разные дозы диэтилстильбэстрола, и было установлено, что со 2-го до 16–18-месячного возраста происходит постепенное увеличение дозы эстрогена, которое на 50 процентов или полностью подавляет компенсаторную гипертрофию яичника. Этот результат был опубликован в «Бюллетене экспериментальной биологии и медицины» в 1974 году[26]. Затем этот результат был подтвержден, когда эстроген (эстрадиол-17-бета) я вводил крысам разного возраста в третий желудочек мозга с помощью стереотаксического прибора, который я неплохо тогда освоил[27].
Но вернемся в 1973 год, ко времени моего «сидения» в ИЭМе. Феномен возрастного повышения порога гипоталамуса к торможению эстрогенами был доказан. Но было непонятно, каковы механизмы этого феномена. С возрастом в гипоталамусе изменялся уровень самых различных биогенных аминов, могли измениться уровень рецепторов к эстрогенам, снизиться продукция рилизинг-гормонов гипоталамусом и чувствительность к ним клеток переднего гипофиза. Вариантов было очень много. Я засел за фармакологическую и эндокринологическую литературу. На мое счастье, библиотека ИЭМа была в те годы замечательной и, что самое важное, был мощный отдел фармакологии, в котором нейрофармакологии уделялось первостепенное значение. Я перезнакомился со многими сотрудниками отдела фармакологии, особенно молодыми или чуть постарше, с которыми до сих пор у меня сохранились самые добрые отношения.
В течение года, проведенного в ИЭМе, в тесте с гемикастрацией было изучено влияние нескольких десятков фармакологических препаратов на порог чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к ингибированию эстрогенами. Были исследованы м– и н-холинолитики и холиномиметики, альфа– и бета-адренолитики и адреномиметики, серотонинергические препараты, антигистаминные средства. Я не раз вспоминал с благодарностью лекции по фармакологии А. В. Вальдмана, семинарские занятия на его кафедре, которые вёл тогда в нашей группе молодой ассистент В. А. Цырлин. Результаты этих исследований вылились в целую серию публикаций в ведущих отечественных журналах и нескольких зарубежных. Модель с компенсаторной гипертрофией яичника оказалась на редкость удачной и физиологичной. С её помощью было изучено также влияние антидиабетических бигуанидов (в частности, фенформина), янтарной кислоты, химических канцерогенов, постоянного освещения, световой депривации, опухолевого роста (на перевиваемых моделях)[28],[29],[30],[31],[32]. Причем в ряде опытов, когда использовались старые животные, удалось показать, что некоторые вещества способны восстанавливать у них чувствительность гипоталамуса к торможению эстрогенами. Параллельно М. Н. Остроумова ставила опыты по изучению влияния различных фармакологических средств на порог чувствительности гипоталамуса к торможению глюкокортикоидами. Эти исследования позволили поставить вопрос о попытке изучения влияния некоторых препаратов на продолжительность жизни.
В лаборатории эндокринологии работали с животными, однако их использовали только в краткосрочных опытах для тестирования некоторых эндокринологических показателей – биологической активности гонадотропинов, в частности хорионического гонадотропина. Я убеждал Владимира Михайловича, что на основании результатов опытов с компенсаторной гипертрофией яичника, хотя и очень впечатляющих, нельзя безоговорочно утверждать, что порог чувствительности гипоталамуса к гомеостатическому торможению – ведущий фактор старения. Необходимы были опыты по продлению жизни с помощью препаратов, которые снижали бы этот самый порог. Нужно было уметь вскрывать животных, делать вырезку и гистологические препараты и, наконец, ставить патоморфологический диагноз, верифицировать опухоли. Дильман был настроен скептически и сомневался, что такие опыты возможно сделать, никто в его лаборатории этого не умел и никогда не делал. Я сумел убедить его, что справлюсь с такими опытами, и с энтузиазмом взялся за дело. Здесь пригодились навыки, полученные мной в лаборатории экспериментальных опухолей, где такие опыты были рутинными. Кроме того, я хорошо владел методикой изучения эстральной функции, что было крайне важно в таких работах, поскольку ее состояние было хорошим показателем биологического возраста.
Прежде всего были начаты опыты на крысах с экстрактом эпифиза, который позднее получил название «Эпиталамин», и на мышах – с антидиабетическими препаратами «Адебит» (буформин) и «Фенформин», предшественником дофамина L-дезоксифенилаланина (L-ДОФА), противосудорожным препаратом «Дифенин» (дифенилгидантоин), который увеличивал уровень серотонина в гипоталамусе. Эти опыты были начаты в 1974–1976 годах. В 1974 году неожиданно прямо в метро, возвращаясь из научной командировки в Вильнюс, от остановки сердца умер директор института член-корреспондент АМН СССР А. И. Раков. Минздрав отозвал Н. П. Напалкова из Женевы и назначил его директором. Числясь в группе по изучению механизмов старения ИЭМа, а фактически работая в лаборатории эндокринологии НИИ онкологии, я не порывал с лабораторией экспериментальных опухолей. Поэтому я довольно легко получил согласие Владимира Михайловича и Николая Павловича, что буду вести хронические эксперименты на базе двух лабораторий, причем гистологические препараты будут делать гистологи лаборатории Напалкова. Одновременно были начаты исследования влияния указанных выше препаратов на развитие перевиваемых и индуцируемых опухолей. Лаборатория экспериментальных опухолей располагала как банком перевиваемых опухолей, так и всеми нужными канцерогенами, с помощью которых можно было индуцировать практически любую опухоль у крыс и мышей.
В 1974 году В. М. Дильман взял меня с собой на конференцию по терапевтическому действию янтарной кислоты, проходившую в Пущино – академгородке в Подмосковье, уютно расположившемся на берегу Оки. На конференции я познакомился с ведущим специалистом по янтарной кислоте профессором Марией Николаевной Кондрашовой, заведовавшей лабораторией в Институте биофизики АН СССР, с которой мы выполнили ряд интересных работ. По её инициативе мы исследовали влияние янтарной кислоты на рост опухолей и старение. В частности, было установлено, что янтарная кислота увеличивает продолжительность жизни мышей[33]. Прежде всего благодаря пионерским исследованиям Марии Николаевны, препараты янтарной кислоты вошли в клинический арсенал. Тогда же я познакомился с её мужем – известным биофизиком Симоном Эльевичем Шнолем, который был учеником и соратником академика Л. А. Блюменфельда и автором популярных книг о героях и злодеях российской науки.
Время было замечательное. Опыты шли один за другим, и многие параллельно. Моими крысами и мышами были «забиты» комната в виварии, принадлежавшая лаборатории эндокринологии, и довольно значительная часть помещений лаборатории экспериментальных опухолей. Николай Павлович шутил, что «ласковое дитя двух маток сосет». Тем не менее он поддерживал меня, позволял загружать и помещение, и лаборантов-гистологов. При этом, замечу, ни разу не согласился стать соавтором работ, в выходных данных которых я неизменно указывал его лабораторию.
Интер-Ухта • 1973
Весной наша «команда» снова стала собираться в Хабаровск, все-таки заработки там были неплохие, места очень красивые, контакт со строительным начальством в Крайрыболовпотребсоюзе надежный. Что ещё искать? Я думал иначе. Три лета провел на Дальнем Востоке – достаточно. Надо поискать на следующий год что-нибудь новенькое – страна большая, посмотреть есть на что. Кто-то мне сказал, что штаб ССО Петроградского района формирует зональный интернациональный отряд, который поедет в Ухту – приполярный таежный край Республики Коми. Я съездил в ЛИТМО (Ленинградский институт точной механики и оптики) и записался отрядным врачом в какой-то отряд этого вуза. В соседние отряды врачами записались мои друзья – Валерий Яценко,