такое эпифиз. От эндокринологов я уже это знал. Марина Николаевна Остроумова изучала концентрацию некоего фактора в моче у онкологических больных. Полагали, что он эпифизарного происхождения. Потом Марина выделяла этот фактор из мочи больных и эпифизов крупного рогатого скота. Тестировала она свой антигонадотропный фактор и экстракт эпифиза биологическим методом по ингибированию величины прибавки массы яичников у инфантильных крыс, стимулированных хорионическим гонадотропином человека. С Мариной работал тогда студент I ЛМИ Михаил Сонькин, который очень много знал про эпифиз и его функцию. Я познакомил Морозова и Хавинсона с Мариной Николаевной и Владимиром Михайловичем Дильманом, который стал потом руководителем диссертации Хавинсона.
Когда мы обсуждали план работы по экстракту эпифиза, Дильман посоветовал в качестве контроля взять мелатонин – индольный гормон эпифиза, поскольку нельзя было исключить, что полученный Морозовым и Хавинсоном экстракт эпифиза мог содержать мелатонин в качестве примеси. Я даже съездил в командировку в Москву в Научно-исследовательский химико-фармацевтический институт к профессору Н. Н. Суворову, где, по сведениям, имевшимся у Владимира Михайловича, синтезировали мелатонин, и привёз пузырёк с мало еще изученным гормоном. Мелатонин был использован в качестве контроля к экстракту эпифиза в изучении их эффекта на рост перевиваемого рака молочной железы РСМ. Этот штамм вела старший научный сотрудник Л. Л. Малюгина в лаборатории экспериментальной терапии рака, возглавлявшейся Н. В. Лазаревым. Опыты с мелатонином и экстрактом эпифиза мы начали еще в конце 1971 года, когда я работал в лаборатории экспериментальных опухолей. Нужно сказать, что в те годы в Институте было очень много молодежи, все друг другу помогали. Общение было не только по работе, мы часто вместе ходили в походы, занимались спортом, арендовали в поселковой школе спортзал, где играли в баскетбол и волейбол после работы. Даже построили между виварием и экспериментальным корпусом площадку и устраивали соревнования по волейболу между командами клинического и экспериментального корпуса. Поэтому не удивительно, что я много общался с эндокринологами и даже помогал им в их опытах, поскольку они перевиваемыми опухолями и канцерогенезом не занимались. Я знал, что Марина Остроумова использует тест с дексаметазоном для изучения порога чувствительности гипоталамуса к торможению глюкокортикоидами. Этот феномен, как полагал В. М. Дильман, лежит в основе механизма старения в адаптационном гомеостате. Эндокринолог Наталья Викторовна Крылова занималась репродуктивным гомеостатом и выполняла кандидатскую диссертацию по выявлению возрастного увеличения уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофиза в сыворотке крови при старении и раке эндометрия. ФСГ тестировали радиоиммунологическим и биологическим методами по величине компенсаторной гипертрофии яичника у гемикастрированных крыс. Я тогда очень много читал по эндокринологии, особенно эндокринологии репродуктивной системы, – у меня же была диссертация по модели синдрома Штейна – Левенталя, и получалось, что при этой модели ускоряется старение. Естественно, что я досконально штудировал все работы В. М. Дильмана и был горячим его поклонником. Он поощрял мои увлечения, и довольно часто я ходил на семинары в его лабораторию. Я дружил с Н. Крыловой, А. Вишневским, которые занимались старением репродуктивной системы. Они лет на пять были старше меня и опытнее в науке, и я многому у них научился. Наталья Крылова научила меня делать гемикастрацию, техника которой была довольно проста. Я её хорошо освоил, что сыграло важную роль в моей последующей научной работе.
А тогда стояла задача доказательства возрастного повышения порога чувствительности гипоталамуса к гомеостатическому торможению эстрогенами в репродуктивном гомеостате. Дело в том, что эта идея была сформулирована В. М. Дильманом еще в конце 1960-х годов и основывалась на косвенных данных – сопоставлении уровней ФСГ и ЛГ, с одной стороны, эстрогенов (эстрадиола, эстрона и эстриола) в крови у женщин репродуктивного, пременопаузного и менопаузного возраста – с другой. Поскольку уровень основного женского полового гормона эстрадиола с возрастом у женщин снижался, а уровень ФСГ увеличивался, то в мировой литературе господствовала точка зрения, что старение и выключение репродуктивной функции определяется первичным снижением продукции эстрогенов яичниками. В. М. Дильман же полагал, что первичны изменения в гипоталамусе. Его первая работа на эту тему, выполненная им ещё во времена, когда он был аспирантом В. Г. Баранова, и опубликованная в 1949 году[18], стала, видимо, основным «ядром» разгоревшегося между ними конфликта о приоритете. В последующем В. М. Дильманом и М. В. Павловой было показано, что с возрастом увеличивается продукция так называемых неклассических фенолстероидов, которые, с одной стороны, «помогали» эстрадиолу осуществлять гомеостатический предовуляционный выброс ЛГ по мере старения, когда собственного эстрадиола было уже недостаточно. Эти данные свидетельствовали в пользу гипотезы о возрастном повышении порога чувствительности гипоталамуса к торможению эстрогенами. С другой стороны, эти самые неклассические фенолстероиды оказывали стимулирующий эффект на пролиферацию эпителия молочной железы и эндометрия, способствуя их малигнизации[19]. Этот аспект получил блестящее подтверждение в диссертации аспиранта лаборатории эндокринологии Льва Берштейна[20]. Однако прямых доказательств существования феномена возрастного повышения порога чувствительности гипоталамуса к торможению в репродуктивной системе не было. Тогда нам пришла в голову мысль использовать тест с гемикастрацией для выявления этого феномена у самок крыс.
Уже упоминалось, что М. Н. Остроумова использовала дексаметазоновый тест для выявления возрастного повышения порога чувствительности в адаптационной системе. У пациентов измеряли уровень в крови кортизола до и после введения стандартной дозы синтетического глюкокортикоида дексаметазона. Поскольку с возрастом этой дозы становилось недостаточно для подавления продукции гипоталамусом кортикотропин-высвобождающего фактора (АКТГ-РФ) и, соответственно, адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом, уровень собственно кортизола в крови пациентов снижался на меньшую величину. Или нужна была большая доза дексаметазона для достижения такой же степени снижения уровня кортизола, что и у молодых. Тест был простой и демонстративный. Марина показала, что и у крыс с возрастом повышалась резистентность к стандартной дозе преднизолона (аналога дексаметазона), определяемая по уровню кортикостерона в сыворотке крови до и после введения препарата[21]. Этот подход я применил в своих опытах. Сначала путем подбора была найдена та доза, которая при подкожном введении синтетического эстрогена диэтилстильбэстрола (ДЭС) гемикастрированным крысам тормозила величину компенсаторной гипертрофии яичника на 50 %. Затем эту стандартную дозу ДЭС вводили гемикастрированным старым крысам, и она тормозила её на 15–20 % или вообще не тормозила. Это уже было что-то!
И вот на этом «фоне» я и получил приглашение от В. М. Дильмана занять должность младшего научного сотрудника в группе по изучению механизмов старения. Приглашение было лестное, Н. П. был в Женеве на неопределенное время. Я, естественно, связался с ним и рассказал о предложении. Н. П. не возражал и пожелал всяческих успехов. Он прислал мне очень теплое напутственное письмо, которое я до сих пор храню в своих бумагах и в котором он очень деликатно предупредил меня, что я иду в лабораторию, где придерживаются несколько иных принципов в науке, чем в нашей