также с боковым амиотрофическим склерозом (БАС), болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными заболеваниями. Мыши, у которых отсутствует один конкретный ген аутофагии, погибают от нейродегенерации в течение двух-трех месяцев.
Очищая клетки от поврежденных белков и другого клеточного мусора, аутофагия позволяет клеткам работать более чисто и эффективно и делает их более устойчивыми к стрессу. Но с возрастом аутофагия снижается. Считается, что нарушение аутофагии является важной движущей силой многочисленных фенотипов и заболеваний, связанных со старением, таких как нейродегенерация и остеоартрит. Таким образом, меня восхищает тот факт, что этот очень важный клеточный механизм может быть запущен определенными видами вмешательств, такими как временное сокращение количества питательных веществ (как при физических нагрузках или голодании), а также лекарством рапамицином. (Нобелевский комитет разделяет это восхищение, присудив в 2016 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине японскому ученому Йошинори Охсуми за его работу по выяснению генетической регуляции аутофагии).
-
Однако его эффект, способствующий развитию аутофагии, - лишь одна из причин, по которой рапамицин может стать лекарством для долголетия, считает Мэтт Кэберлейн, исследователь из Университета Вашингтона. Кэберлейн, который изучает рапамицин и mTOR уже несколько десятилетий, считает, что польза от препарата гораздо шире и что рапамицин и его производные имеют огромный потенциал для использования в организме человека с целью продления жизни и укрепления здоровья.
Несмотря на то, что рапамицин уже одобрен для применения у людей по множеству показаний, существуют серьезные препятствия для запуска клинических испытаний по изучению его возможного влияния на старение человека - прежде всего, его потенциальные побочные эффекты у здоровых людей, в первую очередь, риск иммуносупрессии.
Исторически рапамицин был одобрен для неограниченного лечения пациентов после трансплантации органов в составе коктейля из трех или четырех препаратов, призванных подавить ту часть иммунной системы, которая в противном случае атаковала бы и разрушила новый орган. Этот иммуноподавляющий эффект объясняет нежелание рассматривать возможность использования (или даже изучения) рапамицина в контексте замедления старения у здоровых людей, несмотря на многочисленные данные о животных, свидетельствующие о том, что он может удлинить продолжительность жизни и здоровье. Его предполагаемые иммуноподавляющие эффекты казались слишком сложными для преодоления. Таким образом, казалось маловероятным, что рапамицин когда-либо сможет реализовать свои обещания в качестве препарата, способствующего долголетию, для людей.
Но все изменилось в конце декабря 2014 года, когда было опубликовано исследование, показавшее, что аналог рапамицина эверолимус фактически усиливает адаптивный иммунный ответ на вакцину у группы пожилых пациентов. В исследовании, проведенном под руководством ученых Джоан Манник и Ллойда Кликштейна, которые в то время работали в компании Novartis, группа пациентов, принимавших еженедельно умеренную дозу эверолимуса, показала наилучшую реакцию на вакцину против гриппа, а также наименьшее количество зарегистрированных побочных эффектов. Это исследование позволило предположить, что рапамицин (и его производные) на самом деле может быть скорее иммунным модулятором, чем "иммуносупрессором", как его почти всегда описывали до этого исследования: то есть при одних режимах дозирования он может усиливать иммунитет, а при совершенно других - подавлять его.
До появления этого исследования я (как и многие другие) практически не верил в возможность использования рапамицина в качестве профилактической терапии у здоровых людей. Я полагал, что его очевидные иммуносупрессивные эффекты слишком серьезны. Но это очень хорошо проведенное и хорошо контролируемое исследование фактически свидетельствовало об обратном. Оказалось, что подавление иммунитета происходит в результате ежедневного применения рапамицина в низких или умеренных дозах. Испытуемые получали умеренные и высокие дозы, после чего наступал период отдыха, и такое циклическое применение оказывало противоположный, повышающий иммунитет эффект.
Кажется странным, что разные дозы одного и того же препарата могут оказывать такое разное действие, но это имеет смысл, если вы понимаете структуру mTOR, который на самом деле состоит из двух отдельных комплексов, называемых комплексом mTOR 1 (mTORC1) и комплексом mTOR 2 (mTORC2). Эти два комплекса выполняют разные задачи, но (рискуя слишком упростить) преимущества, связанные с долголетием, по-видимому, обусловлены ингибированием комплекса 1. Ежедневный прием препарата, как это обычно делается с пациентами, перенесшими трансплантацию, по-видимому, ингибирует оба комплекса, в то время как кратковременный или циклический прием препарата ингибирует в основном mTORC1, раскрывая его преимущества, связанные с продолжительностью жизни, с меньшим количеством нежелательных побочных эффектов. (Аналог рапамицина или "рапалог", который избирательно ингибирует mTORC1, но не mTORC2, был бы более идеален для целей долголетия, но пока никто не смог его успешно разработать).
Известные побочные эффекты рапамицина препятствуют любым клиническим испытаниям рапамицина для геропротекции (замедления старения) у здоровых людей. Чтобы обойти эти возражения, Кеберляйн проводит крупное клиническое исследование рапамицина на собаках-компаньонах (домашних животных), которые являются неплохим аналогом человека - они большие, они млекопитающие, они живут в нашей среде и стареют так же, как и мы. На предварительном этапе этого исследования, которое он называет "Проект собачьего старения", Кэберлейн обнаружил, что рапамицин , похоже, улучшает сердечную функцию у пожилых животных. " "Одна вещь, которая меня удивила, - говорит он, - это различные способы, с помощью которых рапамицин не только задерживает ухудшение, но и улучшает ситуацию. Очевидно, что, по крайней мере в некоторых органах, рапамицин выполняет омолаживающую функцию".
Кеберлейн также заметил, что рапамицин, похоже, уменьшает системное воспаление, возможно, сдерживая активность так называемых сенесцентных клеток - "старых" клеток, которые перестали делиться, но не умерли; эти клетки выделяют токсичный коктейль воспалительных цитокинов - химических веществ, которые могут нанести вред окружающим клеткам. Рапамицин, по-видимому, снижает уровень этих воспалительных цитокинов. Он также улучшает наблюдение за раком - способы, с помощью которых наш организм, скорее всего иммунная система, обнаруживает и уничтожает раковые клетки. В другом недавнем исследовании группа Кеберлейна обнаружила, что рапамицин улучшает состояние пародонта (десен) у пожилых собак.
Сейчас идет основная фаза проекта "Собачье старение", в которой участвуют около 600 домашних собак; результаты этого более масштабного клинического испытания ожидаются в 2026 году. (Собаки в этом исследовании также следуют еженедельному циклическому графику дозирования рапамицина, аналогичному протоколу исследования иммунитета у людей в 2014 году. Если результаты окажутся положительными, я не удивлюсь, если использование рапамицина в целях долголетия станет более распространенным. Небольшое, но растущее число людей, в том числе я и несколько моих пациентов, уже принимают рапамицин не по назначению из-за его потенциальных геропротекторных преимуществ. Я не могу говорить за всех, но, по моему опыту, циклический прием рапамицина действительно снижает количество нежелательных побочных эффектов.
Тем не менее, препятствия, которые придется преодолеть, чтобы получить разрешение на широкое применение препарата у людей, остаются весьма серьезными. Подавляющее большинство людей, которые в настоящее время принимают рапамицин, - это пациенты, перенесшие трансплантацию,