Флемминга, который ввел в психиатрию термин «дистимия». Крепелиновская дихотомия психических расстройств явилась отправной точкой для проведения генетических исследований в семьях душевнобольных. И сам Крепелин являлся ярым сторонником взглядов о главенствующей роли наследственных факторов в этиологии психических болезней.
Рис. 1. Бенджамин Раш (1745–1813), отец американской психиатрии и родоначальник близнецовых исследований в психиатрии.
Два наиболее часто используемых в семейно-генетических исследованиях метода нашли свое применение и в психиатрии: оценка частоты возникновения болезни среди родственников больного (пробанда) и оценка конкордантности развития болезни у близнецов. С помощью первого метода оценивают, насколько риск заболевания среди родственников больного выше риска заболевания в общей популяции. Наиболее часто в такие исследования включают родственников первой степени родства, то есть родителей, родных братьев и сестер и детей пациентов. Второй метод позволяет оценить степень соответствия (конкордантность) риска болезни у монозиготных и дизиготных близнецов (то есть вероятность возникновения заболевания у второго близнеца, когда первый болен). Неоспоримо, что немецкие психиатры являются пионерами в проведении семейно-генетических исследований в психиатрии. К сожалению, некоторые из них заклеймили себя позором, поскольку были призваны воплотить евгенику нацистской Германии. Интересно, тем не менее, то, что результаты, полученные немецкими исследователями во время первых исследований маниакально-депрессивных расстройств, остаются актуальными. В 1921 году Герман Гофман продемонстрировал, что риск маниакально-депрессивной болезни у родственников первой степени родства больного человека составляет 14 %,[113] а в 1928 году Ганс Люксенбергер заявил, что степень конкордантности по маниакально-депрессивной болезни у монозиготных близнецов составляет 80 %.[158]
Исследования, выполненные в дальнейшие годы, показали, что генетические факторы крайне важны в генезе маниакально-депрессивной болезни. Сравнительные исследования свидетельствуют, что их значимость при данном заболевании выше, чем при шизофрении. После разграничения биполярных и униполярных аффективных расстройств было убедительно продемонстрировано, что, опять-таки, роль наследственности в формировании маниакально-депрессивной болезни выше, чем при периодических депрессиях.[83]
Пятнадцатипроцентный риск возникновения заболевания среди родственников первой степени родства означает, что если болеет один из родителей, то у ребенка вероятность заболеть составляет приблизительно 15 %. Именно эта информация может быть предоставлена больному человеку, интересующемуся здоровьем его будущих детей. Не подлежит сомнению, что вероятность болезни может быть еще выше в семьях со сквозным возникновением болезни в нескольких поколениях.
Исследования конкордантности развития расстройства у близнецов показали различия между монозиготными и дизиготными близнецами на этом же уровне. Известно, что у монозиготных близнецов генотипы идентичны, а генетическое сходство у дизиготных близнецов не отличается от сходства между обычными сиблингами. Исследования, проведенные за период с 1920 по 1960 год, подтвердили оценки Гофмана. Было показано, что конкордантность по маниакально-депрессивной болезни у монозиготных близнецов составляет 60–80 %. Аналогичный показатель для дизиготных близнецов по данным исследований составил 15–20 %. Последние значения соответствуют риску возникновения болезни при родственных связях первой степени родства, к которым и относятся отношения между сиблингами. Значительные различия между частотами соответствия болезни у моно- и дизиготных близнецов свидетельствуют о важной роли генетических факторов при маниакально-депрессивной болезни.
О чем же нам говорит показатель конкордантности у монозигот? Помимо того, что генетические факторы являются решающими в развитии болезни, он указывает на значимость и прочих факторов. В качестве последних могут выступать и психологические (стрессоры), и биологические факторы, связанные с развитием либо с повреждением головного мозга. Как упоминалось в предыдущей главе, стрессовые воздействия могут проявляться либо в периоды раннего развития, либо в течение всей жизни, предшествующей манифестации болезни.
Семейно-генетические исследования доминировали в психиатрии на протяжении более полувека. Тем временем в 1953 году американские ученые Джеймс Уотсон и Брайтон Фрэнсис Крик открыли двойную спираль дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), в которой закодирована генетическая информация. В 1956 году исследователи из Лундского университета в Швеции (Джо Хин Тио и Альберт Леван) установили точное число хромосом у людей – 46 (23 пары). В 1965 году французские ученые Франсуа Жакоб и Жак Моно получили Нобелевскую премию за открытие механизмов генной экспрессии. Совершенствование инструментария и методологии в молекулярной генетике, наблюдавшееся в 1970-1980-е годы, пробудило надежду на установление механизмов многих заболеваний, в том числе и психических, на генном уровне. В этой связи в 1990-е годы был дан старт проекту под названием «Геном человека», целью которого являлась полная расшифровка генетического материала homo sapiens.
Одним из крупнейших достижений молекулярной генетики в области расстройств нервной системы явилось открытие в 1993 году гена, расположенного на коротком плече 4-й хромосомы, отвечающего за возникновение нейродегенеративного заболевания – болезни Гентингтона.[274] Его авторами являлись ученые из Массачусетского института технологий, работавшие под руководством Дэвида Хаусмана. Однако, в отличие от болезни Гентингтона, являющейся моногенным заболеванием, предрасположенность к маниакально-депрессивному расстройству определяется полигенным наследованием, то есть в его генез вовлечено несколько десятков генов. Тем не менее, в последние десятилетия не утихала надежда определить генетические основы маниакально-депрессивной болезни на уровне отдельных хромосом или даже генов.
Первые сведения об участии специфической хромосомы в генетической предрасположенности к маниакально-депрессивному расстройству были получены в семейных исследованиях, в которых изучались случаи его сцепленного наследования с другими заболеваниями, для которых «хромосомное» предрасположение уже было известно. Протанопия и дейтеранопия – расстройства зрения, проявляющиеся в нарушении восприятия красного и зеленого цветов, объединенные термином «дальтонизм», который получил свое название по имени Джона Дальтона, великого английского химика XVIII века, описавшего данное заболевание на своем примере. Дальтонизм является сцепленным с Х-хромосомой, таким образом им болеют в основном мужчины, а женщины являются носителями гена. В 1970-е годы выдающийся бельгийский психиатр Жюлиен Мендлевич (его родители приехали из Польши) описал несколько семей, в которых протанопия и биполярное аффективное расстройство возникали одновременно. Он сделал вывод, что биполярное аффективное расстройство наследуется по X-хромосоме.[173] Данное открытие было первым, которое указывало на участие конкретной хромосомы в наследовании биполярного аффективного расстройства. И в то же время ученые понимали, что проблема генетической предрасположенности к болезни выходит за пределы одного гена или генов, расположенных в одной хромосоме. Если бы маниакально-депрессивная болезнь передавалась бы только через Х-хромосому, то было бы невозможным наследование заболевания по мужской линии (от отца сыну). А клинические наблюдения свидетельствуют о достаточной распространенности этого типа наследования маниакально-депрессивной болезни.
Должно было пройти еще 10 лет, прежде чем генетическую теорию биполярного аффективного расстройства подтвердили в первом молекулярно-генетическом исследовании. Оно было проведено на популяции аманитских меннонитов, потомков немецких эмигрантов, живущих в Пенсильвании в округе Ланкастера, которые отличаются тем, что живут изолированно, придерживаясь традиционного образа жизни на протяжении длительного времени, и браки у них совершались только в пределах собственной общины. Исследование, проведенное под руководством Джениса Эджелэнда, было нацелено на выявление в геноме, то есть во всех хромосомах,