свою очередь, преобразуется в норадреналин, а последний – в адреналин. Синтез дофамина и норадреналина происходит главным образом в головном мозге, адреналина – в надпочечниках. Джулиус Аксельрод (1912–2004), чьи родители – уроженцы Польши, заложил основу для нейромедиаторных теорий психических расстройств. В 1970 году он получил Нобелевскую премию за свои исследования катехоламинергической нервной передачи.
Шилдкрот основывал свою теорию, исходя из результатов фармакологических исследований механизма действия нейролептических препаратов, которые оказались эффективными при маниях, и антидепрессантов, успешно применяющихся при депрессиях. При разработке данной теории оказалась полезной и дополнительная информация относительно других веществ и препаратов, применяющихся при различных соматических расстройствах (например, при гипертонии) и оказывающих влияние на катехоламинергическую систему. Выяснилось, что использование одних лекарственных средств предрасполагало к возникновению мании, а других – к депрессии. В том же году психиатры Уильям Банни и Джон Дэвис, работающие в Национальном институте психического здоровья в городе Бетесда, представили взгляд на нарушения функций норадренергической системы при депрессиях.[39] Поскольку в 1960-х годах значимость дофамина оставалась загадочной, катехоламинергические гипотезы главным образом были сфокусированы на роли норадреналина. Через несколько лет появились гипотезы, основанные на дефиците серотонина при депрессиях. Эти теории возникли на базе полученных о механизмах действия антидепрессантов знаний, а также из нейрохимических исследований у пациентов, страдающих депрессией. В 1969 году серотониновая теория была независимо сформулирована еще одним психиатром из Англии Алеком Коппеном[54] и психофармакологами из Ленинграда Изяславом Лапиным и Григорием Оксенкругом.[147] В отличие от Шилдкрота, эти авторы не рассматривали возможность изменений в серотонинергической системе при маниакальных эпизодах. Катехоламиновая и серотониновая теории аффективных расстройств явились отправной точкой для проведения исследований новых антидепрессантов и выяснения причин и механизмов их эффективности. И по сей день действие большинства антидепрессантов главным образом объясняется их способностью влиять на катехоламинергическую (норадренергическую, дофаминергическую) и/или серотонинергическую системы головного мозга.
Из перечисленных выше нейромедиаторных систем дофаминергическая, по-видимому, также играет важную роль в патогенезе маниакально-депрессивной болезни. Роль дофамина, как одного из наиболее важных нейромедиаторов, была определена шведским психофармакологом из Гетеборга Арвидом Карлссоном, который в 2000 году получил Нобелевскую премию за изучение этого вещества. Сразу после появления нейролептических препаратов в 1950-х годах с их высокой эффективностью в отношении некоторых проявлений психических заболеваний (таких как бред и галлюцинации) никто не мог объяснить, что происходит в головном мозге при их применении. Лишь 10 лет спустя, в 1963 году, Карлссон первым показал, что нейролептики оказывают свое действие главным образом через влияние на дофаминергическую систему.[46] В настоящее время не секрет, что антипсихотическое и антиманиакальное действие антипсихотиков обусловлено их способностью блокировать дофаминовые D2-рецепторы.[254] Антипсихотики нового поколения обладают эффективностью в отношении более широкого круга психотической симптоматики не только при шизофрении, но и при аффективных расстройствах. Кроме того, некоторые из них оказывают ярко выраженное стабилизирующее настроение (нормотимическое) действие. Общая численность дофаминергических нейронов в центральной нервной системе, вероятнее всего, не превышает 106. Несмотря на то, что эта цифра не является большой, дофаминергические нейрональные круги занимают ключевые позиции в реализации многих функций головного мозга, в том числе так называемых высших психических функций. Возможно, что именно развитие дофаминергической системы явилось знаковым событием в эволюции человеческого мозга. В мозге существуют четыре дофаминергических пути. Они пролегают через гипоталамус, базальные ганглии, лимбическую систему и лобную кору. Гипоталамический путь (тубероинфундибулярный путь) участвует в регулировании гормонального баланса. Путь, пролегающий через базальные ганглии (проецирующий дофаминергические волокна из черной субстанции в полосатое тело, – нигростриальный путь) участвует в регулировании двигательных функций. Лимбический путь (мезолимбический; самый важный его элемент – прилегающее ядро – nucleus accumbens) играет важную роль в реализации мотивационных и эмоциональных функций. Кортикальный путь (мезокортикальный; проецирующий волокна в лобную и височную кору) является определяющим в выполнении когнитивных функций (рисунок 2).
Маниакально-депрессивную болезнь можно рассматривать как двухфазное заболевание, проистекающее из повышения либо снижения активности дофаминергической системы. Подобный взгляд помогает объяснить механизмы возникновения различных клинических проявлений и мании, и депрессии. В этом плане функции мезолимбической дофаминергической системы (называемой также системой внутреннего вознаграждения), отвечающие за мотивацию, исследовательскую активность и позитивные эмоции, играют ключевую роль. Повышение активности данной системы наблюдается при маниакальных и гипоманиакальных эпизодах, а также после применения психостимуляторов, влияющих на дофаминергическую систему (например, амфетамина). Это может находить отражение в возникновении таких симптомов, как приподнятое настроение, повышенная способность испытывать позитивные эмоции (гипергедония), высокая восприимчивость к внешним стимулам, готовность идти на контакт с другими людьми и чрезмерная вовлеченность в активность, приносящую удовольствие (сексуальную, трата денег). Снижение активности этой системы при депрессии, помимо всего прочего, ассоциируется со снижением настроения, неспособностью испытывать радость (ангедонией), ограничением взаимодействий с социальным окружением и снижением полового влечения.[186]
Не так давно было выдвинуто предположение, что дофамин как нейромедиатор связан с закреплением смыслового содержания внешних и внутренних стимулов. Этот процесс регулируется через взаимодействие мезолимбической и мезокортикальной дофаминергических систем. Повышенная дофаминергическая активность ассоциируется с усилением восприятия и повышенным распознаванием (осознанием, салиенсом) значимости внешних стимулов. Возможно, что данный процесс является важным элементом в формировании идеаторной психотической симптоматики. В частности, психотические симптомы можно рассматривать как реакцию мозга, пытающегося приспособиться к избытку стимулов и придающего им преувеличенное значение. [127]
Рис. 2. Дофаминергические пути головного мозга: гипоталамический (тубероинфундибулярный), нигростриальный, мезолимбический и мезокортикальный. Большая часть дофаминергических нейронов, связанных с этими путями, расположена в структуре головного мозга, называющейся вентральной покрышечной областью.
Дофамин также участвует в регулировании моторных функций – динамики и беглости движений. Главенствующее значение в этой сфере принадлежит нигростриальной системе базальных ганглиев, дефицит дофамина в которой наблюдается при болезни Паркинсона. Паркинсоноподобная симптоматика может быть вызвана применением нейролептических препаратов, оказывающих антидофаминергическое действие. Дефицит дофамина может также являться одним из факторов, лежащим в основе моторной заторможенности при депрессиях, в то время как избыток этого нейромедиатора может ассоциироваться с маниакальной гиперактивностью. В последние годы было также показано, что базальные ганглии во взаимодействии с лобной корой могут оказывать влияние на темп когнитивных процессов (ускоряя либо замедляя их).
В 1960-1970-е годы литий считался единственным «специфическим» фармакологическим препаратом для лечения биполярного аффективного расстройства. Литий представляет собой элемент из группы щелочных металлов. К этой же группе принадлежат натрий и калий, являющиеся двумя наиболее важными катионами человеческого организма. Данный факт привлек повышенный интерес к роли этих катионов в механизмах действия лития и в патофизиологии биполярного аффективного расстройства. Транспорт катионов через клеточную мембрану является определяющим фактором в процессах возбуждения нейронов и передачи нервного сигнала. В середине 1970-х годов я имел возможность участвовать в проекте исследовательской группы из Университета