Пенсильвании в Филадельфии, которая одной из первых описала механизм транспорта ионов лития сквозь клеточную мембрану на модели эритроцита. Одну из ключевых ролей в этом процессе играет литий-натриевая помпа, осуществляющая противоположно-направленный перенос обоих ионов, задача которой – удалять литий из клетки. В нашем исследовании мы обнаружили, что при маниакально-депрессивной болезни данный механизм ослаблен, о чем свидетельствовало накопление внутри эритроцитов катионов лития.[229] Кроме того, у больных аффективными расстройствами были выявлены и другие нарушения трансмембранного транспорта натрия и калия.
В 1980-е годы наличие у лития биологической активности вдохновило научное сообщество на проведение дальнейших исследований в области передачи сигналов внутрь клетки с выяснением роли этих процессов в патогенезе маниакально-депрессивной болезни и в механизмах действия нормотимических препаратов. Как ранее уже отмечалось, внутриклеточные процессы передачи сигналов являются следующим шагом в процессе передачи информации вслед за связыванием нейромедиаторов с постсинаптическими рецепторами. Большинство исследований, посвященных внутриклеточной передаче сигналов, сконцентрировалось на изучении трех основных путей: с участием фосфоинозитола (PI), циклической формы аденозинмонофосфата (cAMP) и протеинкиназы C (PKC).
В начале 1980-х годов английский исследователь Майкл Берридж описал фосфоинозитоловый путь передачи информации, основную роль в котором играет PI, приводящий к мобилизации ионов кальция и активации дальнейших этапов внутриклеточного каскада передачи сигнала. Берридж показал, что ионы лития ингибировали некоторые важные стадии данного процесса.[30]
В 1990-е годы нарушения фосфоинозитолового пути были обнаружены у больных с маниакально-депрессивным расстройством.[263] В начале XXI века было показано, что влияние на работу системы фосфоинозитола является общим механизмом действия стабилизаторов настроения первого поколения (лития, солей вальпроевой кислоты и карбамазепина).[293] Нельзя не упомянуть имя выдающегося израильского исследователя и психиатра Роберта Хайма Белмакера (чьи родители жили в Польше), работающего в университете Беер-Шева, который внес большой вклад в наше понимание механизмов действия нормотимиков и взаимосвязей между системой фосфоинозитола (и других систем внутриклеточной передачи сигнала) и маниакально-депрессивной болезнью.[29]
Белок, связывающий cAMP-чувствительный элемент (CREB – по первым буквам cAMP response element binding protein), играет важную роль на cAMP-пути передачи сигнала. Он выполняет важные функции по регулированию транскрипции генов. Нейрохимические исследования показали, что при аффективных расстройствах имеются нарушения cAMP-CREB-пути, и что антидепрессанты восстанавливают баланс в этой системе. [67] Сниженная активность CREB в дофаминергических структурах системы внутреннего вознаграждения (прилежащем ядре) представляет собой наиболее вероятный фактор в генезе ангедонии. Также было обнаружено, что одним из механизмов действия двух стабилизаторов настроения первого поколения, лития и солей вальпроевой кислоты, является способность ингибировать активность протеинкиназы C.[100] Данный факт в недавнем прошлом подвигнул группу исследователей провести изучение противоопухолевого препарата тамоксифена, являющегося ингибитором PKC, в качестве потенциального препарата для лечения биполярного аффективного расстройства.[300]
Среди патогенетических механизмов возникновения депрессии, по всей видимости, большую роль играет система адаптации к внешним стимулам – система стресса. Понятия «стресс» и «система стрессового ответа» были введены Гансом Селье (1907–1982), канадским ученым с австро-венгерскими корнями. В общих словах стресс – это реакция организма на различные неблагоприятные стимулы, называющиеся стрессорами. На первых этапах данная реакция имеет позитивную, адаптивную направленность, однако при длительном сохранении действия стрессора она может запустить патологические процессы. В первоначальном виде теории Селье система стресса в общих чертах ограничивалась двумя структурами: гипофизом и корой надпочечников, секретирующей гормон кортизол.[255] Дальнейшие исследования показали, что в системе стресс-ответа участвуют и другие образования головного мозга, в том числе гипоталамус, гиппокамп и префронтальная кора. Даже в первых исследованиях патогенеза депрессивных расстройств, рассматривавших роль структур, принадлежащих к оси стресса (рисунок 3), было показано, что депрессивные проявления походят на нарушения, возникающие при длительном, хроническом воздействии стресса.
На сегодняшний день известно, что во время депрессивного эпизода возникают поломки в различных звеньях системы регулирования стресса. Еще в 1970-е годы было обнаружено, что при депрессиях чрезмерно повышена и нарушена секреция кортизола.[240] В 1982 году американо-австралийский психиатр Бернард Кэрролл предложил использовать известный эндокринологам дексаметазоновый тест в качестве методики оценки функционального состояния стресс-системы.[48] В 1990-е годы немецкие ученые усовершенствовали данный тест, предложив вводить дексаметазон совместно с гормоном гипоталамуса кортиколиберином (CRH).[109] Исследования, проведенные с использованием дексаметазонового-CRH-теста в Познани, показали, что нарушения со стороны стрессовой системы при депрессиях в большей степени выражены у больных, страдающих биполярным аффективным расстройством, по сравнению с униполярным.[238] Изучение функций стресс-системы с использованием разнообразных экспериментальных и клинических методик впервые показало возможность наличия связи между структурными повреждениями головного мозга и депрессивными состояниями. Оказалось, что длительно существующая гиперкортизолемия, наблюдающаяся при депрессии, может приводить к атрофии нейронов в области мозга, принадлежащей лимбической системе – гиппокампе. [150]
Рис. 3. Схема системы ответа на стресс. РГ – рецепторы к глюкокортикоидам в гиппокампе, на которые воздействует выделяющийся корой надпочечников кортизол, CRH – кортиколиберин, вызывающий активацию стрессовой системы и повышающий тонус норадренергической системы, в состоянии стресса, АКТГ – адренокортикотропный гормон гипофиза, стимулирующий кору надпочечников. Система ответа на стресс характеризуется наличием обратной связи на каждом из ее уровней. Возбуждающие влияния на данной схеме отмечены →, ингибирующие – ┬
Стрессоры могут оказывать свое влияние как на самых ранних этапах жизни, так и непосредственно до наступления депрессивного эпизода. В детском возрасте наиболее значительными стрессорами являются смерть родителя, длительная разлука с родителями, физическое насилие или психологическое воздействие. Возникновение любого из этих факторов приводит к нарушениям развития и регулирования системы ответа на стресс, что может привести к ее гиперчувствительности к неблагоприятным факторам в более взрослом возрасте. В этой ситуации стрессоры, возникающие в подростковом или зрелом возрасте, могут запустить первую или повторные депрессивные фазы. Данный тип взаимоотношений между стрессовыми факторами и депрессией больше характерен для рекуррентной депрессии, нежели для биполярного аффективного расстройства.
При аффективных расстройствах обнаруживаются нарушения в нескольких нейроэндокринных системах. Это касается, например, щитовидной железы (гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось) и половых желез («гипоталамо-гипофизарно-гонадальная ось»). Дисфункции этих систем, по-видимому, играют более значимую роль у женщин. Заболевания щитовидной железы часто сопровождаются изменениями настроения, а при аффективной патологии часто встречаются заболевания щитовидной железы. Гормоны щитовидной железы также используются для усиления (аугментации) терапии расстройств настроения, а их терапевтический эффект может проявляться независимо от функционального состояния самой железы. Периоды жизни, ассоциирующиеся со значительными изменениями уровней половых гормонов (предменструальный, послеродовой, начало менопаузы), могут быть связаны с повышением риска возникновения аффективных расстройств. Изменения настроения, возникающие при терапии глюкокортикоидами, дают нам еще один пример роли эндокринной системы в патогенезе эмоциональных расстройств.
При аффективных расстройствах обнаружены также нарушения со стороны регулирования иммунной системы. Исследования по этому вопросу отсылают нас к работам, связывающим депрессию со стрессом. В 1977 году Роджер Бартроп из Сиднея опубликовал статью