а потому, получается, нет особого смысла обращать внимание только на один ген.
Ненадолго отвлечемся на структуру книги – в частности, на порядок подачи сведений в главах с двенадцатой по пятнадцатую, в которых мы в основном говорим о влиянии наследственности на развитие человека. Стоит заранее пояснить: пусть даже в этой и следующей главе мы будем говорить об исследованиях, основанных на методике GWAS, а в четырнадцатой и пятнадцатой – об исследованиях, сосредоточенных на генах-кандидатах, развитие методов, используемых в генетике, двигалось в обратном порядке, равно как и наши собственные исследования. Мы и наши коллеги проводили исследования, сосредоточенные на одном гене-кандидате, до того, как начали использовать GWAS. Так почему бы не рассказать все в хронологическом порядке – сначала о генах-кандидатах, а затем о GWAS? Ответ на этот вопрос таков: мы изучали гены-кандидаты и обращались к GWAS в исследованиях, посвященных совершенно разным вопросам, а потому решили, что лучше расположить в логичном порядке темы, чем в хронологическом – изыскания.
Ключевое различие между более поздними исследованиями, которые мы обсудим первыми (в этой и следующей главе), и более ранними (посвященными антисоциальному поведению и депрессии, о которых мы поговорим позже), в том, что мы искали в первую очередь. Исследования, которые мы проводили с помощью GWAS, были сосредоточены на связи между генотипом и фенотипом, а исследования, в которых мы рассматривали гены-кандидаты, были направлены на изучение взаимодействия гена и среды. Последние отличаются от первых тем, что в их рамках мы пытались определить, не как связаны между собой варианты геномов и фенотипические признаки, а зависит ли влияние среды на человека (о котором мы так много говорили на протяжении предыдущих глав) от того, какая у него генетика. Этот вопрос кажется нам сложнее, а потому мы откладываем его на потом.
Прежде чем обратиться к основному вопросу, который мы рассматриваем в этой главе, а именно к влиянию наследственности на склонность к курению, стоит отметить два важных исторических момента. Изучать генотип-средовое взаимодействие через полигенетическую оценку (в ходе которой гены изучаются в совокупности) до сих пор чрезвычайно сложно, хотя бы потому что для этого необходимо еще больше участников, чем для исследований, рассматривающих связи между генотипом и фенотипом, в которых задействован GWAS. При этом необходимо понимать, что в ходе исследований, посвященных развитию и здоровью человека, уже не обязательно сосредоточиваться на одном-единственном гене-кандидате. Дело в удивительном открытии, о котором мы уже говорили выше: гены сами по себе, поодиночке, оказывают, как выяснилось, незначительное влияние на человека.
Связь между генотипом и фенотипом у курящих
Когда технологии, позволяющие определять целые последовательности генов и проводить полигенетическую оценку, продвинулись достаточно далеко, мы в рамках данидинского исследования смогли задать вопросы, к которым нас подтолкнули итоги невообразимо масштабных исследований с использованием GWAS – тех самых, чья выборка во многих отношениях даст нам фору. В данидинском исследовании участвовали тысяча человек, однако даже в его рамках не удалось бы использовать GWAS таким образом, чтобы прийти к важным открытиям, позволяющим из десятков или сотен тысяч геномных вариантов выбрать те, которые больше и меньше всего связаны с тем или иным фенотипическим признаком; нашей выборки было просто-напросто недостаточно для такого. Тем не менее наша выборка позволяла преспокойно провести полигенетическую оценку для каждого из участников, основываясь на наблюдениях, к которым пришли другие ученые в ходе масштабного исследования с использованием GWAS, направленного на то, чтобы выявить связь между генетикой и фенотипическими признаками, влияющими на развитие человека. Именно так мы и решили изучить, как наследственность влияет на склонность человека к табакокурению. Собрав доступные нам данные о генетике участников данидинского проекта и основываясь на заключениях по итогам масштабных исследований с использованием GWAS о том, какие геномные варианты влияют на то, сколько сигарет в день будет выкуривать человек, мы провели полигенетическую оценку этого риска для каждого отдельного участника.
Однако мы должны признать, что наше исследование, посвященное связи между наследственностью и курением, изначально было ограничено – в основном в деньгах. Посвященные курению исследования с использованием GWAS, на которых мы основывали собственную полигенетическую оценку, показали, что с курением может быть связано великое множество геномных вариантов, однако на ранних этапах своего исследования мы смогли проанализировать лишь ограниченное число (а точнее, шесть) генов, которые до этого благодаря GWAS удалось связать с курением. Мы столкнулись с этим ограничением, потому что к началу исследования технологии, позволяющие определять последовательности генов, все еще были дороговаты. Итак, к своему исследованию о связи между наследственностью и курением мы сумели подключить лишь шесть геномных вариантов из того множества, что удалось выявить благодаря GWAS. В тринадцатой главе вы увидите, что впоследствии процесс анализа генов значительно подешевел, благодаря чему мы смогли подключать к исследованиям значительно больше вариантов и проводить полигенетическую оценку на основе хоть миллиона последовательностей!
Несмотря на то что мы могли оценить лишь ограниченное количество геномных вариаций, связанных с тем, сколько сигарет взрослый человек выкуривает в день, мы старались в ходе исследования охватить как можно больше вопросов. Во-первых, мы закономерно желали проверить, как наследственность сказывается на склонности к табакокурению с течением лет. Итак, отправившись в приключение, на этот раз связанное с генетической предрасположенностью к курению сигарет, мы решили проверить, можно ли по шести доступным нам вариантам генома, которые связаны с тем, сколько сигарет в день курит взрослый человек, предсказать, будет ли участник курить в юности – если рассматривать эти варианты в совокупности.
Этот вопрос был исключительно важен по двум причинам. Во-первых, у большинства курильщиков вредная привычка возникает в юности, обычно под давлением сверстников. Во-вторых, с врачебной точки зрения избавиться от никотиновой зависимости, к которой человек предрасположен генетически, на ранних этапах значительно проще, чем через несколько лет после того, как у него выработалась зависимость. Не менее важно то, что нельзя сказать наверняка, правда ли за фенотипические признаки, которые проявляются у человека в зрелом возрасте, отвечают те же гены, что и за фенотипические признаки, проявляющиеся в юности. То есть гены, которые связаны с табакокурением или любым иным фенотипическим признаком, проявляющимся в зрелом возрасте, не обязательно (всегда) отвечают за тот же признак в юности. В это тяжело поверить, однако это истина. Итак, оставался открытым вопрос, правда ли связанные с курением гены, выявленные с помощью GWAS у взрослых, будут связаны со склонностью к курению, которая наблюдалась у наших новозеландских подростков.
Кроме того, в рамках исследования, посвященного тому, как наследственность влияет на склонность к курению, мы хотели разграничить и изучить различные фенотипы