эволюционном процессе других патогенов, оказывающих воздействие на те же гены или на те же механизмы иммунитета. Это важно для генов, кодирующих рецепторы врожденного иммунитета, в задачу которых входит выявление групп патогенов, имеющих характерный сходный состав. Дополнительная трудность заключается во взаимодействии генов клетки-хозяина с непатогенными микробами – например, теми, что присутствуют в микробиоте. Очень вероятно, что такие микробы сами прошли отбор, обеспечивший сбалансированный ответ на инфекцию и поддержание гомеостаза, иначе говоря, способности организма поддерживать постоянство условий внутренней среды – таких, как температура тела, уровень глюкозы в крови, кровяное давление или сердечный ритм.
Mortuivivos docent: мертвые учат живых
«Мертвые учат живых», гласит латинская поговорка. Как мы видели на примере мутаций, связанных с усвоением молока или пигментацией кожи, изучение ДНК древних индивидов – «мертвых» – может рассказать нам об эволюции иммунной системы «живых». Исследование Дэвида Райха, проведенное на 230 древних индивидах, живших от 8500 до 2300 лет назад, о котором мы говорили в предыдущей главе, в свою очередь идентифицировало тот же кластер генов врожденного иммунитета (TLR10-TLR1-TLR6) как гены, эволюционирующие под сильным влиянием положительного отбора в Европе. Гипотеза, предложенная для объяснения этого факта – требующего более глубокого изучения, – состоит в том, что некоторые варианты, отобранные среди этих генов, обеспечивают защиту от таких инфекций, как туберкулез или проказа. В результате того же исследования были выявлены сильные сигналы отбора в генах системы HLA и в гене SLC22A4 – все они связаны с иммунитетом, что подкрепляет гипотезу о генетической адаптации человека к патогенам в течение голоцена (продолжающегося межледниковья).
Есть и другое «доказательство от мертвых», которое говорит об эволюционном воздействии патогенной нагрузки на наши геномы в течение последних 10 000 лет. Речь идет о скелете эпохи мезолита возрастом 7000 лет. Данные, полученные при секвенировании его генома, позволяют предположить, что адаптация человека к патогенам, встреченным им в Европе, – адаптация путем изменений в генах врожденного иммунитета – произошла даже раньше, чем осветление кожи у европейских народов.
Кроме того, изучение генома давно умерших индивидов помогло нам лучше понять, каким образом прибытие европейцев в Америку повлекло за собой угасание популяций индейцев из-за привезенных новых патогенов. В 2016 году в Иллинойсском университете было проведено исследование с целью изучения генетического разнообразия одной из популяций, являвшейся частью «первых народов» (автохтонных народов Канады), до и после прибытия европейцев. Геномы древних индивидов, живших на территории современного города Принс-Руперт канадской провинции Британская Колумбия от 6000 до 1000 лет назад, сравнили с геномами племен цимшианов, населяющих эти территории сегодня.
Прежде всего исследователи описали значительное сокращение – на 57 % – численности популяции первых народов вследствие контакта с европейцами. Затем, в ходе исследования положительного отбора у древних популяций, они обнаружили, что на первом месте в этом отборе выступали функции иммунитета: это может указывать на адаптацию к патогенам, находящимся в окружающей среде. Тем не менее, область генома, демонстрирующая самые сильные сигналы отбора, относится к гену (HLA-DQA1), мутации которого, закрепившиеся в результате отбора, присутствуют у всех древних представителей популяции, но только у 36 % современных индивидов. Снижение частоты благоприятных аллелей в современной популяции позволяет предположить, что прибытие европейцев способствовало изменениям в окружающей среде, превратившим эти мутации во вредоносные: следовательно, они стали объектом отрицательного отбора у нынешних автохтонных народов.
Все эти исследования ясно показали, какой значительный интерес представляет анализ данных ДНК людей, живших и умерших много лет назад. По сути, этот анализ позволяет нам увидеть «в реальном времени» действие естественного отбора и количественно оценить механизм, с помощью которого отбор – будь он положительным или отрицательным – участвовал в формировании иммунитета сегодняшнего человека. Мертвые рассказывают нам о том, какие мы сегодня.
От ископаемой ДНК к туберкулезу
Примерно в том же направлении, что и исследование древней ДНК у «первых народов», наша команда в сотрудничестве с командой Жан-Лорана Казанова́ и Лорана Абеля провела исследование, посвященное вопросу отрицательного отбора в контексте микобактериальных инфекций. Примером микобактерий – бактерий, устойчивых к спирту и кислотам, – является бацилла туберкулеза. Туберкулез считается самой смертоносной инфекцией нашей эры, унесшей за два последних тысячелетия более 1 миллиарда жизней. Сегодня он все еще является причиной более 1,5 миллиона смертей в год. При этом о генетических основах восприимчивости к туберкулезу вплоть до наступления XXI века было известно довольно мало. Лишь в 2018 году командой Жан-Лорана Казанова́ была идентифицирована первая мутация, встречающаяся в популяции и передающая предрасположенность к туберкулезу (речь идет о мутации типа миссенс в гене TYK2). Эта мутация наблюдается исключительно в популяциях европейского происхождения и с частотностью, меняющейся от 2 до 4 % – что соответствует, тем не менее, миллионам людей…
Мы попытались проникнуть в историю туберкулеза в Европе, изучив колебания распространенности этой мутации за последние 10 000 лет. В поисках наличия этой мутации у более чем 1000 индивидов, живших между эпохой мезолита (около 9000 лет назад) и Средними веками (последние 2000[98] лет), мы обнаружили, что впервые она появляется 8000 лет назад в Малой Азии и затем достигает распространенности почти 10 % в Европе к концу бронзового века, около 3000 лет назад. Начиная с железного века, ее распространенность удивительным образом уменьшается вплоть до сегодняшних 2–4 %. Тогда мы задали себе следующий вопрос: не связано ли это уменьшение с появлением в Европе туберкулеза, который произвел «зачистку» мутации посредством отрицательного отбора? Или же оно вызвано просто дрейфом генов, то есть произошло случайно? Использовав статистические методы, мы смогли показать, что уменьшение распространенности мутации представляет собой результат отрицательного отбора, начавшегося около 2000 лет назад, причем коэффициент отбора является одним из самых значительных в геноме. Эти исследования обеспечили генетические доказательства того, насколько тяжким бременем являлся туберкулез для здоровья европейцев в течение двух последних тысячелетий. Перед нами еще одна наглядная иллюстрация ценности изучения древней ДНК: она позволила нам реконструировать прошлое смертоносной болезни, которую, совершенно ясно, необходимо изучать лучше, поскольку она еще не исчезла полностью.
Когда утрата гена оказывается благоприятной
Мы уже видели много примеров новых мутаций, которые обеспечивают преимущество своим носителям и являются, таким образом, объектами положительного отбора. Часто эти мутации меняют функцию белка, делая его более полезным для выживания человека. Тем не менее, иногда случается, что благоприятный признак вызван не изменением функции белка, а полной утратой гена.
Утрату гена (или, вернее, его превращение в псевдоген – неактивную последовательность гена, который утратил функциональность вследствие повреждений и уже не служит матрицей для