скорее всего, уже передадим свои гены по наследству. То же самое можно сказать и о генах, которые повышают риск сердечных заболеваний или рака в среднем возрасте. Большинство из нас все еще несут в себе эти паршивые гены - включая, кстати, некоторых столетних людей. Но есть вероятность того, что эти гены могли дать какое-то преимущество в более раннем возрасте - явление, известное как "антагонистическая плейотропия".
Согласно одной из правдоподобных теорий, столетние люди живут так долго потому, что обладают другими генами, которые защищают их от недостатков нашего типичного генома, предотвращая или задерживая развитие сердечно-сосудистых заболеваний и рака и сохраняя когнитивные функции спустя десятилетия после того, как другие их утрачивают. Но даже если естественный отбор позволяет вредным генам процветать в пожилом возрасте, он почти ничего не делает для развития этих более полезных генов, способствующих долголетию, по причинам, о которых говорилось выше. Таким образом, получается, что ни один из двух столетних людей не проходит абсолютно одинаковый генетический путь к достижению глубокой старости. Существует множество способов достижения долголетия, а не один или два.
-
Тем не менее, в ходе различных исследований была выявлена горстка потенциальных генов долголетия, и оказалось, что некоторые из них могут иметь отношение к нашей стратегии. Один из самых мощных индивидуальных генов, который уже обнаружен, связан с метаболизмом холестерина, метаболизмом глюкозы и риском развития болезни Альцгеймера.
Возможно, вы слышали об этом гене, который называется APOE, из-за его известного влияния на риск развития болезни Альцгеймера. Он кодирует белок под названием APOE (аполипопротеин Е), который участвует в транспортировке и переработке холестерина, и имеет три варианта: e2, e3 и e4. Из них наиболее распространен вариант e3, но наличие одной или двух копий варианта e4 увеличивает риск развития болезни Альцгеймера от двух до двенадцати раз. Именно поэтому я проверяю всех своих пациентов на генотип APOE, о чем мы поговорим в главе 9.
С другой стороны, вариант e2 APOE, похоже, защищает своих носителей от деменции, а также, как оказалось, очень сильно связан с долголетием. Согласно , проведенному в 2019 году мета-анализу семи отдельных исследований долголетия с участием почти тридцати тысяч человек, у носителей хотя бы одной копии APOE e2 (и ни одной e4) было на 30 процентов больше шансов достичь глубокой старости (девяносто семь лет для мужчин и сто лет для женщин), чем у людей со стандартной комбинацией e3/e3. В то же время у людей с двумя копиями e4, по одной от каждого родителя, вероятность прожить так долго была на 81 процент ниже, согласно результатам анализа. Это довольно большой разброс.
Более подробно мы рассмотрим функцию APOE в главе 9, но, скорее всего, она имеет отношение к нашей стратегии на нескольких уровнях. Во-первых, и это наиболее очевидно, он играет роль в задержке (или не задержке) начала болезни Альцгеймера, в зависимости от варианта. Как мы увидим, APOE играет важную роль в переносе холестерина по организму, особенно в мозг; кроме того, вариант APOE оказывает большое влияние на метаболизм глюкозы. Его сильная корреляция с продолжительностью жизни говорит о том, что мы должны сосредоточить наши усилия на когнитивном здоровье и уделить особое внимание вопросам холестерина и липопротеинов (частиц, переносящих холестерин, о которых мы поговорим в главе 7), а также метаболизму глюкозы (глава 6).
Исследователи выявили еще два гена, связанных с холестерином, известных как CETP и APOC3, которые также коррелируют с продолжительностью жизни (и могут объяснить, почему столетние люди редко умирают от сердечных заболеваний). Но один отдельный ген или даже три десятка генов вряд ли ответственны за долголетие и продолжительность жизни столетних людей. Более широкие генетические исследования позволяют предположить, что в этом процессе могут быть задействованы сотни, если не тысячи генов, каждый из которых вносит свой небольшой вклад, и что "идеального" генома столетних людей не существует.
Это хорошая новость для тех из нас, у кого в родословной нет столетних людей, поскольку она говорит о том, что даже на этом генетическом уровне волшебной пули может не быть; даже для столетних людей долголетие может быть игрой дюймов, где относительно небольшие вмешательства с кумулятивным эффектом могут помочь нам повторить более длительную жизнь и продолжительность здоровья столетних людей. Другими словами, если мы хотим увеличить продолжительность своей жизни и жить лучше, нам придется потрудиться, чтобы заслужить это - путем небольших, постепенных изменений.
-
Еще один возможный ген долголетия, выявленный в ходе многочисленных исследований столетних людей по всему миру, также дает некоторые возможные подсказки для обоснования нашей стратегии. Это варианты в конкретном гене под названием FOXO3, которые, похоже, имеют непосредственное отношение к долголетию человека.
В 2008 году Брэдли Уиллкокс из Гавайского университета и его коллеги сообщили, что генетический анализ участников длительного исследования здоровья и долголетия гавайских мужчин японского происхождения выявил три SNP (или варианта) в FOXO3, которые были тесно связаны со здоровым старением и долголетием. С тех пор в ряде других исследований было обнаружено, что мутации FOXO3 есть и в других долгоживущих популяциях, включая калифорнийцев, жителей Новой Англии, датчан, немцев, итальянцев, французов, китайцев и американских евреев-ашкенази - FOXO3 является одним из немногих генов, связанных с долголетием, который встречается в разных этнических группах и географических регионах.
FOXO3 принадлежит к семейству "факторов транскрипции", которые регулируют экспрессию других генов - то есть активируют или "глушат" их. Я думаю о нем как об отделе технического обслуживания клеток. В его обязанности входит множество задач по восстановлению клеток, регулирование метаболизма, забота о стволовых клетках и другие виды уборки, включая утилизацию клеточных отходов или мусора. Но он не выполняет тяжелую работу сам: не моет, не чистит, не ремонтирует гипсокартон и так далее. Скорее, он делегирует эту работу другим, более специализированным генам - своим субподрядчикам, если хотите. Когда FOXO3 активируется, он, в свою очередь, активирует гены, которые в целом поддерживают здоровье наших клеток. По-видимому, он также играет важную роль в предотвращении превращения клеток в раковые.
Здесь мы начинаем видеть некоторую надежду, потому что FOXO3 может быть активирован или подавлен нашим собственным поведением. Например, когда мы немного недополучаем питательные вещества или занимаемся спортом, FOXO3, как правило, активизируется, чего мы и хотим.
Помимо FOXO3, важную, но все еще малоизученную роль в долголетии играет экспрессия генов. Генетический анализ испанских столетних людей показал, что они демонстрировали чрезвычайно молодую картину экспрессии генов, больше похожую на контрольную группу людей в возрасте двадцати лет, чем на более старую контрольную группу