играет ведущей роли в механизме развития хронического патологического процесса.
Низкий уровень виремии, свойственный HCV-инфекции, способствует недостаточной стимуляции иммунного ответа. Течение инфекционного процесса определяется репликативной активностью HCV, регулируемой соотношением антигенных вариантов с разной скоростью мутаций. Генетические факторы хозяина могут влиять на презентацию HCV-белков на поверхности инфицированных гепатоцитов и способствовать низкому иммунному ответу на вирус. Это определяет замедленный и неинтенсивный Т-клеточный ответ, появление антител в поздние сроки и в низких титрах. В сочетании со слабой иммуногенностью HCV его прямое цитопатическое действие способствует преимущественному развитию хронической патологии печени.
При гепатите С прослеживаются два направления иммунологических реакций. С одной стороны, проявляются усилия иммунной системы по организации защиты против вируса HCV, с другой – возникают иммунопатологические реакции, способствующие воспалительному процессу в печени. Как и при гепатите В, значительную роль играет иммунный цитолиз, индуцируемый Т-клеточной цитотоксичностью, направленной против HCV и инфицированных им гепатоцитов. При этом иммунологически опосредованное повреждение печени при гепатите С выражено больше, чем при гепатите В. Повреждение гепатоцитов, вероятнее всего, обусловлено не только цитотоксическим действием лимфоцитов на вируспродуцирующие гепатоциты, но дополнительно весьма вероятно развитие перекрестной аутоиммунной реакции из-за большого сходства HCV-протеинов и белков печеночных клеток.
Специфический гуморальный иммунный ответ при гепатите С возникает на эпитопы вируса. Неспецифический гуморальный иммунный ответ проявляется нарастанием уровня сывороточных иммуноглобулинов, появлением антиядерных антител и антител к гладкомышечным клеткам, ревматоидного фактора, антител к микросомам печени и почек.
При некоторых вирусных заболеваниях наличие в крови больного антител против возбудителя не ведет к элиминации вируса и, следовательно, к выздоровлению. К числу таких заболеваний относится вирусный гепатит С, при котором, несмотря на появление антител к вирусу в сроки от 4 от 26 нед. после инфицирования, процесс в большинстве случаев переходит в хроническую фазу. Более того, при сохраняющейся циркуляции анти-HCV инфекционный процесс в 1/3 случаев активно продолжается и приводит к развитию цирроза печени и первичной гепатокарциномы. Следовательно, у больных с хронической инфекцией, когда уровень антител в крови в среднем даже выше, чем при остром гепатите, гуморальное звено иммунитета не играет протективной роли. Очевидно, именно поэтому клиническая симптоматика вирусного гепатита С и выраженность биохимических изменений не зависят от наличия или отсутствия антител к HCV в любой фазе заболевания.
К характерным особенностям НCV относится наличие в его геноме участков, где очень часто происходят мутации, т. е. замена компонентов гена, а это ведет к изменению белков вируса, особенно оболочечных. Именно с его способностью реплицироваться с высоким уровнем мутаций, в результате чего возникает несколько иммунологически различающихся вариантов или квазивидов, связана устойчивость HCV – благодаря мутациям вирус избегает иммунного надзора. В белках Е1 и Е2 меняются поверхностные участки, а именно по ним иммунная система организма человека распознает вирус, с этими участками идет образование комплекса антиген – антитело. В результате мутантный вирус ускользает из-под иммунного надзора, годами сохраняясь в организме. Устойчивость вируса не связана с его интеграцией в геном хозяина, поскольку в жизненном цикле вируса отсутствует стадия ДНК-взаимодействий. Репликация HCV, определяемая по наличию взаимодействия «минус» – цепей, установлена в печени.
Клиническое течение хронического гепатита С определяется не только уровнем виремии, генотипом вируса, но и такими дополнительными факторами, повреждающими печень, как двойная, тройная вирусная инфекция (HBV, HDV, вирусы герпесгруппы), злоупотребление алкоголем, побочные эффекты лекарственной терапии, вызывающие повреждение печени.
Для патогистологической картины острого гепатита С характерны те же проявления, что и при острых вирусных гепатитах иной этиологии. Морфологические изменения зависят от стадии болезни. При циклической (желтушной) форме в первые две недели при лапароскопическом исследовании выявляют увеличенную красную печень, капсула ее напряжена. Микроскопическая картина определяется альтернативно-экссудативными и пролиферативными процессами. В первую очередь развивается мезенхимальная реакция в виде пролиферации звездчатых ретикулоэндотелиоцитов с последующим превращением их в макрофаги. В строме местами формируются небольшие лимфогистиоцитарные инфильтраты, главным образом в виде перифлебитов печеночных вен. В последующем наблюдаются явления преимущественно баллонной дистрофии гепатоцитов, в которых одновременно появляются крупные внутриядерные включения. Постепенно дистрофические изменения гепатоцитов усиливаются, местами развивается их некроз. При прогрессировании болезни изменения в печени нарастают, захватывая практически всю печень, развивается дискомплексация печеночных балок, гепатоциты разъединяются и располагаются поодиночке или небольшими группами. Весьма характерен коагуляционный некроз гепатоцитов, он захватывает всю цитоплазму (тельца Каунсильмена) или ее часть – парциальный некроз цитоплазмы. В перипортальных прослойках образуются инфильтраты из лимфоцитов с примесью гистиоцитов, единичных плазмоцитов и зернистых лейкоцитов. В гепатоцитах и макрофагах накапливается липофусцин. Часто выявляются стазы желчи с образованием желчных тромбов. Дистрофический процесс распространен по всей печени, некротический в большинстве случаев в виде очагов, но у части больных приобретает субмассивный или массивный характер с развитием печеночной комы.
У большинства больных на 2 – 3-й неделе болезни можно выявить признаки регенерации: появляются гепатоциты с разными по величине ядрами, часто гиперхромными, иногда в них видны митозы, некоторые гепатоциты – двухъядерные. На 4 – 5-й неделе заболевания, клинически совпадающей со стадией выздоровления, печень приобретает нормальные размеры, ее гиперемия уменьшается;
капсула несколько утолщена, тусклая, возможны спайки между капсулой и брюшиной. Гистологически выявляется восстановление балочного строения долек, уменьшается степень некротических и дистрофических изменений, выявляется много двухъядерных клеток во всех отделах долек. Инфильтрат в портальных трактах и внутри долек становится очаговым. Участки некротизированных гепатоцитов замещаются ретикулярной стромой и разрастающимися коллагеновыми волокнами.
Исходом острого гепатита С, как латентной, так и клинически манифестной формы, может быть выздоровление с нормализацией АЛТ и элиминацией вируса. Но нередко гиперферментемия сохраняется и после исчезновения вируса из крови (по данным HCV-РНК в ПЦР), и, наоборот, нормальный уровень АЛТ не всегда свидетельствует о прекращении вирусемии. Поэтому только по показателям АЛТ без контроля HCV-РНК нельзя судить об окончании инфекционного процесса. Точно так же динамика анти-HCV малоинформативна для оценки исхода болезни.
При хроническом гепатите С имеется ряд отличительных гистологических признаков, таких как сочетание жировой и гидропической дистрофии гепатоцитов с преобладанием первой, гетерогенность гепатоцитов, тельца Каунсильмена, преимущественно ступенчатые некрозы гепатоцитов, лимфоидные фолликулы, портальные и интралобулярные, поражение желчных протоков в виде их деструкции, пролиферации и склероза дуктул.
Степень выраженности морфологических изменений в печени зависит от генотипа и количества вирусов, особенностей иммунного ответа хозяина. Но чаще хронический гепатит С характеризуют отличительные признаки: а) «мягкий» хронический гепатит; б) лимфоидные фолликулы; в) лобулярные некрозы и лимфоидные инфильтраты, жировая дистрофия, ацидофильные тельца; г) HCV-антиген в ткани печени. В настоящее время хронический гепатит подразделяют на: «мягкий», «умеренный» или «тяжелый». Одновременно проводится оценка степени активности, отражающей тяжесть процесса, и стадии, характеризующей прогрессирование заболевания. Тяжесть хронического гепатита оценивается по индексу гистологической активности Кноделя, имеющему