Другое многообещающее исследование проводилось в тот же год на двадцати астматиках, страдающих аллергией на клещей домашней пыли, и дало аналогичные результаты: у двадцати испытуемых симптомы аллергии пропали и не проявлялись даже тогда, когда им в глаза капали раствор, содержащий аллерген клещей в большой концентрации. Более того, говорит Бахманн, у девятнадцати из двадцати отмечалось облегчение симптомов астмы.
Каков механизм действия разработанного Бахманном иммунолекарства? “Когда я был аспирантом, я стал изучать, почему вирусы вызывают такую сильную выработку антител”, — рассказывает он о том, с чего все началось. Ему удалось выяснить, что главная причина состоит в том, что белковая оболочка вирусов содержит множество повторяющихся элементов, почти как кристалл. Иммунная система сразу узнает в такой структуре нечто чужеродное, потому что в нашем организме и близко нет ничего подобного. После этого Бахманн показал, что частицы, похожие из вирусов, можно синтезировать и искусственно на основе ярусных белков. “Я сразу подумал, что этот способ годится длЯ получения вакцины, которая будет вызывать сильную выработку антител к любому антигену, приделанному к такой частице”.
Хотя полученные Бахманном вирусоподобные частицы и успешно привлекали внимание одного отдела иммунной системы — B-клеток, которые производят антитела, им не удавалось произвести неизгладимое впечатление на T-клетки, необходимые для выработки длительного иммунитета. Именно тогда Бахманн и обратился в поисках требуемого иммунного ответа к царству бактерий. Он позаимствовал кусок ДНК у микобактерии, про которую давно было известно, что она обладает сильным успокаивающим действием на иммунную систему. С помощью еще одного биохимического трюка Бахманну удалось запихнуть такие куски ДНК внутрь вирусоподобных частиц — почти так же, как настоящие вирусы упаковывают свою ДНК.
“Красота этого решения в том, — говорит он, — что упаковка кусочка ДНК внутрь вирусоподобной частицы не дает его расщепить и позволяет доставить его к тем клеткам иммунной системы, к которым надо”. А именно псевдовирусная частица доставляет бактериальную ДНК к дендритным клеткам, играющим ключевую роль в регуляции ответа Г-клеток. Полученная вирусно-бактериальная химера была запатентована компанией Cytos Biotechnology как “платформа иммунолекарства”. Интересно, что в исследовании, связанном с аллергией на клещей домашней пыли, чтобы получить аллерген-специфический ответ, Бахманн смешал вирусоподобные частицы с аллергеном этих клещей. В исследовании, связанном с сенной лихорадкой, он не добавлял никакого аллергена, но полезный эффект оказался не меньше. “Не думаю, что это важно, — отмечает он. — Возможно, эта микобактерия сама по себе может оказывать противоаллергическое действие, и наш препарат просто имитирует природную микобактериальную инфекцию”. И все же, несмотря на весь восторг Бахманна по поводу результатов первых проверок, ему еще пред. стоит доказать эффективность своих средств в ходе намного более масштабных клинических испытаний. Если такие испытания пройдут успешно, первые подобные продукты могут появиться в продаже уже в 2010 году.
Усовершенствование микробов
Микобактериальная ДНК играет важную роль также в иммуномодуляторных вакцинах, разрабатываемых в настоящее время компанией Dynovox в городе Беркли в Калифорнии — биотехнологическим предприятием, которое основал иммунолог Эяль Раз. В отличие от Бахманна, Раз решил остаться в университетской науке — в Калифорнийском университете в Сан-Диего, собрав в компании Dynavax научную команду для создания медикаментов на основе результатов его исследований.
Ранние работы Раза, проведенные в середине девяностых, помогли выяснить, что именно в микобактериаль- ной ДНК так неотступно привлекает внимание иммунной системы. Оказалось, что все дело в последовательности и удельном содержании двух из четырех ДНК-букв (цитозина и гуанина), с помощью которых записана информация в генах этой бактерии. С тех пор Раз занимается созданием собственных цитозин-гуаниновых (CpG) последовательностей, основанных исключительно на последовательностях из микобактериальной ДНК, но с небольшими изменениями. Как выяснилось, такие измененные последовательности вызывают принципиально разные реакции имунной системы. Одни из них обладают сильным противоаллергическим действием, другие, судя по всему, помогают при аутоиммунных расстройствах, воспалительных кишечных заболеваниях и даже смертельных формах сепсиса, по крайней мере, у подопытных животных.
Огромный шаг вперед в получении на основе этих методов лекарств для людей был сделан в 2006 году, когда New England Jorunal of Medicine опубликовал результаты первого испытания на людях CpG-вакцины от сенной лихорадки, разработанной компанией Dynavax. Четырнадцати из двадцати пяти участников испытаний в течение шести недель раз в неделю делали инъекцию действующего начала этой вакцины — последовательности модифицированной микобактериальной ДНК, химическим путем соединенной с аллергеном, содержащимся в пыльце растения амброзии. Остальным испытуемым вводили плацебо. Лечение привело к двукратному облегчению симптомов, наблюдавшемуся у испытуемых в течение двух последующих сезонов цветения амброзии, чего оказалось достаточно, чтобы ни одному из них ни разу не потребовалось прибегать к антигистаминным или противоотечным препаратами, которые раньше им приходилось регулярно принимать каждую осень.
Взгляд в будущее
Наша иммунная система непрерывно взаимодействует с окружающим нас миром бактерий. В большинстве своем эти взаимодействия оказываются полезны для нас, позволяя не пускать микробов куда не надо и поддерживая иммунную систему в состоянии боевой готовности. По мере того как ученые углубляют наши знания об этих взаимодействиях, основанных на постоянном поиске компромиссов между сторонами, увеличиваются и наши возможности вмешательства в тех случаях, когда что-то идет наперекосяк Учитывая растущую заболеваемость как смертельно опасными формами сепсиса, так и хроническими воспалительными расстройствами, нужда в этом велика как никогда.
Заключение. Принять наш микробиом
Демон заразы прочно вошел в нашу жизнь еще на заре цивилизации, и мы до сих пор трепещем перед ним. Улучшение санитарных условий и антибиотики впервые дали нам мощное оружие для борьбы с этим страшным врагом. Но мы пользовались этим оружием неосторожно, не осознавая ни той роли, которую бактерии играют в поддержании нашего здоровья, ни их безграничных возможностей приспосабливаться к любым ядам, с помощью которых мы пытаемся им противостоять. Хотя первые проблески осознания всего этого появились еще во времена Пастера с его убеждением, что жизнь без микробов была бы невозможна, попытки научиться отличать “хороших парней” от “плохих” в основном терялись среди ликования, вызванного охотой на микробов и идущими одна за другой мнимыми победами над нашими болезнетворными врагами.
Стремительное распространение супермикробов, устойчивых к антибиотикам, лишило нас иллюзий. “С эволюционной точки зрения бактерии всегда обладали преимуществом”, — говорит Джошуа Ледерберг, нобелевский лауреат, который вместе со своей бывшей женой Эстер Ледерберг разобрался в механизмах того, что он теперь называет “все мирной паутиной” обмена генами среди микробов. “Бактерии могут размножаться и эволюционировать в миллион раз быстрее нас”, — отмечает он. Они не придираются к видовой принадлежности партнеров, когда дело доходит до обмена генами, нужными им для противостояния нашим антибиотикам и даже, если это в их интересах, для уничтожения нас самих.
Почему же они нас не уничтожили?
“Мы нужны им точно так же, как они нужны нам, — говорит Ледерберг. — Микроб, убивающий своего хозяина, заводит себя в тупик”. Надо признать, что мы по-прежнему способствуем распространению таких микробов-отморозков, предоставляя им новые способы, позволяющие перескакивать на новых хозяев раньше, чем они загубят старых. Например, благодаря причудам современного рынка продуктов смертоносный микроб вроде штамма кишечной палочки oisy.Hy может теперь за один день попасть с единственного зараженного поля на обеденные столы по всему континенту.
Сегодня нам, вероятно, больше чем когда-либо нужно, чтобы живые доспехи нашей микрофлоры надежно сидели на нас. По иронии судьбы, широкие круги людей стали лучше осведомлены об этих ближайших наших друзьях благодаря шумихе, поднятой средствами массовой информации вокруг кишечных бактерий, связанных с ожирением. Будем надеяться, люди не сделают из сообщений об этих бактериях вывод, что от лишнего веса нужно лечиться антибиотиками, а вместо этого осознают: наши кишечные бактерии всегда служили нам жизненно важным органом пищеварения (причем одни виды бактерий позволяют людям извлекать из пищи больше калорий, чем другие).