протяжении миллионов лет все наши предки, жившие после приматов, имели e4/e4. Это был изначальный человеческий аллель. Мутация e3 появилась около 225 000 лет назад, а e2 - относительный поздний гость, появившийся лишь в последние 10 000 лет. Данные из современных популяций с высокой распространенностью e4 говорят о том, что он мог помочь выжить в условиях высокого уровня инфекционных заболеваний: например, дети с APOE e4 в бразильских фавелах более устойчивы к диарее и отличаются более высоким когнитивным развитием. В условиях, когда инфекционные заболевания были основной причиной смерти, носители APOE e4 могли быть счастливчиками в плане продолжительности жизни.
Это преимущество в выживании может быть связано с ролью APOE e4 в развитии воспаления, которое может быть полезным в одних ситуациях (например, при борьбе с инфекцией), но вредным в других (например, в современной жизни). Как мы видели в главе 7, воспаление способствует атеросклеротическому повреждению сосудов, создавая предпосылки для развития болезни Альцгеймера и деменции. Люди с болезнью Альцгеймера часто имеют высокий уровень воспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа и IL-6, в их мозге, а исследования также обнаружили более высокий уровень нейровоспаления у носителей e4. Все это, разумеется, не способствует долгосрочному здоровью мозга; как уже отмечалось ранее, e4, похоже, только ухудшает все факторы риска развития болезни Альцгеймера.
Вариант e4, по-видимому, неадаптивен и в других отношениях, например, в с нашим современным рационом. Носители варианта e4 не только более склонны к развитию метаболического синдрома, но белок APOE e4 может быть частично ответственен за это, поскольку нарушает способность мозга регулировать уровень инсулина и поддерживать гомеостаз глюкозы в организме. Этот феномен становится очевидным, когда такие пациенты находятся на непрерывном мониторинге глюкозы, или CGM (о чем мы более подробно поговорим в главе 15). Даже у молодых пациентов с e4 наблюдаются резкие скачки уровня глюкозы в крови после употребления богатой углеводами пищи, хотя клиническое значение этого явления неясно.
Таким образом, сам по себе e4 может способствовать развитию той самой метаболической дисфункции, которая также повышает риск развития деменции. В то же время он, по-видимому, усиливает ущерб, наносимый мозгу метаболической дисфункцией. Исследователи обнаружили, что в условиях высокого содержания глюкозы аберрантная форма белка APOE, кодируемая APOE e4, блокирует инсулиновые рецепторы в мозге, образуя липкие комки или агрегаты, которые не позволяют нейронам получать энергию.
Но не все люди с генотипом APOE e4 подвержены его влиянию одинаково. Его влияние на риск развития болезни и ее течение весьма неоднозначно. Такие факторы, как биологический пол, этническая принадлежность и образ жизни, безусловно, играют свою роль, но сейчас считается, что риск развития болезни Альцгеймера и влияние APOE также сильно зависят от других генов, связанных с риском развития болезни Альцгеймера, которые могут быть у человека, например Klotho, защитного гена, о котором мы упоминали ранее. Это может объяснить, например, почему у некоторых людей с геном e4 болезнь Альцгеймера может никогда не развиться, а у других - быстро.
Все это говорит о том, что метаболические и сосудистые причины деменции могут в некоторой степени перекрываться, так же как пациенты с инсулинорезистентностью также склонны к сосудистым заболеваниям. И это говорит нам о том, что с пациентами из группы риска, такими как Стефани, необходимо уделять особое внимание их метаболическому здоровью.
Профилактический план
Несмотря ни на что, я сохраняю осторожный оптимизм в отношении таких пациентов, как Стефани, даже с учетом ее повышенного генетического риска. Сама концепция профилактики болезни Альцгеймера все еще относительно нова; мы только начинаем прощупывать поверхность того, что может быть достигнуто. По мере того как мы будем лучше понимать болезнь, наши методы лечения и вмешательства будут становиться все более сложными и, как мы надеемся, эффективными.
Я думаю, что о профилактике болезни Альцгеймера мы знаем больше, чем о профилактике рака. Наше главное средство профилактики рака - не курить и следить за своим метаболическим здоровьем, но это очень широкий подход, который помогает нам только пока. Нам все еще нужно проводить агрессивное обследование и надеяться, что нам удастся каким-то образом обнаружить рак, который все же развивается, пока не стало слишком поздно. В случае с болезнью Альцгеймера в нашем распоряжении гораздо больший набор профилактических инструментов, а также гораздо более совершенные методы диагностики. При внимательном рассмотрении когнитивные нарушения относительно легко обнаружить на ранних стадиях. Кроме того, мы узнаем все больше о генетических факторах, в том числе о тех, которые хотя бы частично компенсируют гены высокого риска, такие как APOE e4.
Поскольку метаболизм играет такую огромную роль для пациентов из группы риска e4, как Стефани, мы в первую очередь решаем все проблемы с обменом веществ, которые у них могут быть. Наша цель - улучшить метаболизм глюкозы, воспаление и окислительный стресс. Одной из возможных рекомендаций для таких пациентов, как Стефани, может стать переход на средиземноморскую диету, включающую больше мононенасыщенных жиров и меньше рафинированных углеводов, а также регулярное употребление жирной рыбы. Есть некоторые свидетельства того, что добавка омега-3 жирных кислот DHA, содержащихся в рыбьем жире, может помочь поддержать здоровье мозга, особенно у носителей e4/e4. Более высокие дозы ДГК могут потребоваться из-за метаболических изменений, вызванных e4, и нарушения функции гематоэнцефалического барьера.
Это также одна из областей, где кетогенная диета может дать реальное функциональное преимущество: когда человек находится в состоянии кетоза, его мозг использует в качестве топлива смесь кетонов и глюкозы. Исследования пациентов с болезнью Альцгеймера показали, что, хотя их мозг хуже усваивает глюкозу, способность к метаболизму кетонов не снижается. Поэтому, возможно, имеет смысл попытаться разнообразить источник топлива для мозга, перейдя от глюкозы к глюкозе и кетонам. Систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований показал, что кетогенная терапия улучшает общее познание и память у людей с легким когнитивным расстройством и ранней стадией болезни Альцгеймера. Думайте об этом как о стратегии "гибкого топлива".
В случае Стефани она отказалась не только от сахара и рафинированных углеводов , но и от алкоголя. Точная роль алкоголя в развитии болезни Альцгеймера остается несколько противоречивой: некоторые данные свидетельствуют о том, что алкоголь может немного защищать от болезни Альцгеймера, в то время как другие данные показывают, что более тяжелое употребление алкоголя само по себе является фактором риска развития заболевания, а носители вируса e4 могут быть более восприимчивы к пагубному воздействию алкоголя. Я склоняюсь к осторожности, и Стефани тоже.
Самый мощный элемент в нашем наборе профилактических средств - физические упражнения, которые оказывают двойное воздействие на риск развития болезни Альцгеймера: помогают поддерживать гомеостаз глюкозы и улучшают здоровье сосудистой