биологическим и эпигенетическим возрастом едва превышает один или два года. Есть и другие фенотипические признаки, коррелирующие с вариациями метилирования: некоторые виды раковых опухолей, аутоиммунные заболевания – такие как рассеянный склероз или диабет первого типа, – индекс массы тела или шизофрения. Тем не менее, интерпретировать результаты EWAS совсем не так просто, как результаты GWAS: отчасти по причине совместного влияния различных типов клеток, присутствующих в крови (само различие клеток крови тоже влияет на профили метилирования), отчасти – потому что не так легко установить направление связи (фенотип влияет на метилирование или наоборот?), отчасти вследствие других причин (не зависит ли эта связь от других генетических или эпигенетических факторов?).
Что может рассказать нам метилирование ДНК о популяциях
В ряде работ были изучены различия в метилировании, которые могут существовать между человеческими популяциями. Действительно, от 13 до 21 % исследованных участков ДНК клеток крови в европейских и африканских популяциях оказались метилированы по-разному. Затем ученые сравнили пять популяций из разных точек земного шара и доказали важность генетических факторов для объяснения таких различий. При этом выборка охватывала значительную часть миграционной истории нашего вида. Таким образом, профили метилирования ДНК позволяют различать основные этнические группы, подчеркивая вклад эпигенетических факторов в фенотипическую изменчивость – строение тела, реакцию на лекарства, работу органов чувств или подверженность некоторым заболеваниям. Выяснилось, что различия в метилировании между популяциями могут быть вызваны двумя причинами: неодинаковой распространенностью аллелей, связанных с изменениями метилирования ДНК (meQTL), и взаимосвязями между генами и окружающей средой.
Одно из недавних исследований, проведенных в нашей лаборатории, фокусировалось на влиянии различий между популяциями людей на метилирование ДНК при иммунном ответе. Мы изучили метилирование ДНК в моноцитах – белых кровяных тельцах (лейкоцитах), играющих первостепенную роль во врожденном иммунитете – у индивидов африканского и европейского происхождения. Были выявлены значительные различия, главным образом в генах, связанных с регулированием иммунного ответа. В частности, около 70 % участков ДНК, демонстрирующих различное метилирование у африканцев и европейцев, оказались связаны с meQTL (вариацией метилирования ДНК), что подтверждает идею о том, что различия в метилировании ДНК между человеческими популяциями вызваны в первую очередь самим генетическим фактором.
Эпигенетика и образ жизни африканских популяций
Исследуя, как наш вид генетически адаптировался к окружающей среде, мы решили проанализировать, как изменения места обитания и жизненного уклада с одной стороны и генетическая изменчивость с другой влияют на профили метилирования ДНК: это один из путей воздействия культуры на гены. Мы вновь сосредоточились на Центральной Африке, поскольку именно здесь проживают популяции, подходящие для нашего исследования: пигмеи – кочевые охотники-собиратели, живущие в лесу, и крестьяне банту – оседлые земледельцы, имеющие городское, сельское или лесное жилье. Сравнив в первую очередь профили метилирования группы лесных банту с сельскими и городскими банту, мы увидели модификации эпигенома, связанные, главным образом, с функциями иммунной системы. А вот при сравнении группы лесных банту с пигмеями, которые живут в той же среде, но отличаются историческим жизненным укладом (охотники-собиратели, в отличие от банту-земледельцев), мы констатировали, что основные различия на уровне эпигенома касаются функций, связанных с развитием организма – таких как рост или минерализация костей.
Далее нас заинтересовало, каким образом генетическая изменчивость влияет на профили метилирования в этих популяциях, и мы решили оценить meQTL. Мы установили, что «недавние» изменения эпигенома, влияющие на иммунитет, не зависят от генетической изменчивости, зато «исторические» различия в метилировании между охотниками-собирателями и земледельцами часто связаны с геномом и потому передаются по наследству. Кроме того, выяснился любопытный факт: генетические данные указывают, что варианты, контролирующие профили метилирования, являются результатом положительного отбора. Таким образом, можно предположить, что человеческие популяции могут отвечать на изменения окружающей среды путем эпигенетических изменений, которые не связаны с изменением последовательности ДНК, что свидетельствует об определенной фенотипической пластичности. Однако с течением времени могут возникать генетические модификации и закреплять фенотипы, обеспечивая более стойкую адаптацию к окружающей среде.
Таким образом, изучая эпигенетическую изменчивость человеческих популяций, мы все больше узнаем о биологических функциях, наиболее «чувствительных» к изменениям окружающей среды – связаны ли они с местом проживания, с жизненным укладом или с взаимодействием с патогенами. Например, тот факт, что удалось выявить влияние урбанизации на эпигенетические профили иммунной системы человека, показывает, насколько важно – помимо генетических исследований – уделять внимание вопросу, каким образом эпигенетические изменения помогли создать благоприятную почву для развития некоторых патологий, связанных с иммунной системой – таких как аутоиммунные заболевания, различные аллергии или воспаления. Генетика, эпигенетика и культура тесно связаны между собой, и изучение их взаимодействия приносит нам ценные сведения.
Естественный отбор в прошлом и иммунный ответ в настоящем
Мы увидели, что патогены и инфекционные заболевания были одной из основных причин смертности на протяжении всей истории нашего вида. Вследствие этого не подлежит сомнению сильное действие естественного отбора, направленное на сопротивляемость инфекциям. Можно ли измерить его влияние? Повлекли ли опасные связи между человеком и патогенами в прошлом последствия для нашей сегодняшней иммунной системы? Насколько различаются человеческие популяции по иммунному ответу организма и риску развития некоторых иммунных или инфекционных заболеваний? Наконец, в чем заключается разнообразие иммунного ответа на уровне индивидов и популяций? В последние годы все большее число исследований по популяционной генетике и системной иммунологии посвящено этим вопросам. Их задача – изучить диапазон изменчивости иммунной системы человека, учесть различные факторы – генетические, эволюционные и связанные с окружающей средой, – которые формируют разнообразие иммунного ответа, и понять, каким образом оно влияет на риск развития иммунного или инфекционного заболевания.
Генетическое разнообразие и иммунитет: вклад исследований экспрессии генов
Несмотря на то что исследования по популяционной генетике помогли лучше понять, как естественный отбор действовал на гены иммунной системы, связи между генетическим разнообразием – как нейтральным, так и подвергшимся отбору – и фенотипами иммунитета остаются пока неясными. Даже если значительная часть различий в иммунном ответе вызвана факторами окружающей среды, немалая доля этих различий определяется составом генома человека. Исследования, связанные с полногеномным поиском ассоциаций, или GWAS, выявили генетические факторы, которые отвечают за изменчивость иммунного ответа, включая тот, что приводит к болезни. Большинство этих исследований также показывают, что генетические варианты, связанные с риском заболеваний, часто локализованы в областях ДНК, регулирующих экспрессию генов, например промоторов. В этом контексте в последние годы большое значение приобрело картирование локусов количественных признаков экспрессии (eQTL): были установлены связи между генетической изменчивостью, молекулярными фенотипами – такими, как экспрессия генов – и фенотипами на уровне организма – такими, как повышенная склонность к септицемии, воспаление кишечника, вирусный гепатит, брюшной