решающее значение…
Сельская и городская жизнь: влияние на иммунитет
Появившиеся в последнее время инструменты генетического анализа открывают нам новые перспективы для понимания того, каким образом жизненный уклад влияет на отдельные биологические признаки, в том числе на иммунитет. В ряде недавних исследований внимание ученых было направлено на влияние экологических условий на иммунный ответ. Исследователи изучили экспрессию генов в различных берберских и арабских общинах на юге Марокко в зависимости от места проживания людей: в городской или сельской среде. Их работы показали, что значительная часть изменений экспрессии генов иммунитета определяется жизнью в городе или в сельской местности. Выяснилось, что экологические факторы оказывают заметное влияние на наши отношения с патогенами. Конечно, интуитивно можно было предположить, что различия в жизненном укладе и в условиях окружающей среды – особенно когда они связаны с подверженностью инфекциям – должны воздействовать на иммунный ответ организма и, таким образом, регулировать риски заболеваний. Но теперь данные геномных исследований подтверждают это предположение, позволяя нам характеризовать и оценивать такие воздействия.
Есть ли связь между социальным статусом и иммунным ответом?
Итак, у нас появилась возможность доказать, что культурные факторы влияют на распределение генетического разнообразия. И с развитием научных методов мы можем все точнее изучать это влияние. В нашем распоряжении, например, есть данные о связи социального статуса индивида с иммунным ответом его организма и с его здоровьем. Нет сомнений, что бедность вредна для здоровья. Биология позволяет узнать об этом немного больше. Неравенство в отношении здоровья может объясняться такими факторами, как доступ к ресурсам или рискованное поведение, однако существуют также доказательства прямого физиологического влияния социальной среды. Ученые смогли показать, что одиночество связано в человеческом организме с высоким уровнем экспрессии генов, отвечающих за воспалительную реакцию. Тем не менее, по очевидным причинам экспериментальные исследования на человеке исключены. Поэтому ученые обратились к изучению данных о социальных классах у других приматов.
Команда Дженни Тунг из Дьюкского университета в Северной Каролине исследовала влияние социального класса на иммунный ответ, используя в качестве модели самок макак-резусов, которые живут группами со строгой иерархией и с четко определенным социальным статусом. Работа этой команды, опубликованная в журнале Science в 2016 году, оказалась одним из самых замечательных исследований последнего десятилетия. Ученые показали, что социальный класс оказывает непосредственное влияние на фенотипические признаки, связанные с иммунитетом – в их числе процентное соотношение разных видов клеток крови, иммунный ответ, развивающийся при воздействии на клетки липополисахаридов (или ЛПС: это основные компоненты мембраны бактерии, введение которых вызывает реакцию, очень похожую на настоящую бактериальную инфекцию), и даже сигнальные пути, используемые при заражении инфекцией. Особенно примечательно, что более сильная реакция и гораздо более сильное воспаление наблюдается у самок низшего класса, тогда как у самок высшего класса вырабатывается мощная антивирусная реакция. Эти результаты поразительны: со всей очевидностью продемонстрировав прямое биологическое воздействие социального неравенства на иммунные функции у больших человекообразных обезьян, они открывают новые горизонты и для изучения возможных последствий социального неравенства для здоровья человека.
Однако механизмы, лежащие в основе изменения иммунного ответа в зависимости от социального класса, остаются пока неясными. У макак социальный статус влияет на один из эпигенетических маркеров – упаковку хроматина, а следовательно, на экспрессию генов. Что касается человека, то условия окружающей среды в раннем детстве, связанные с питанием, взаимодействием с микробами и психосоциальным развитием, как представляется, влияют во взрослом возрасте на другой эпигенетический маркер – метилирование ДНК, которое в свою очередь изменяет иммунный ответ.
Как мы видим, эпигенетический[117] аспект вопроса имеет в данном случае первостепенную важность, а значит, необходимо рассмотреть его более подробно, так как это направление служит связующим звеном между окружающей средой и функционированием нашего генома.
Эпигенетика: еще один ответ на изменения окружающей среды
Невозможно объяснить изменчивость большого числа фенотипических признаков исключительно генетическими факторами. Фактически у человека, как и у прочих видов, для ответа на воздействие окружающей среды в организме существуют и другие средства помимо генетической адаптации, о которой мы говорили в части III. Это утверждение опирается на данные как эпидемиологических, так и бесчисленных генетических исследований, проведенных в течение последних двадцати лет. Ярким примером служит исследование, выполненное на однояйцевых близнецах: несмотря на то что их геном идентичен, они могут демонстрировать различные фенотипы и разные проявления некоторых болезней. А данные крупномасштабных эпидемиологических исследований указывают, например, что факт развития раковой опухоли лишь в той или иной степени обусловлен генетическими факторами – в зависимости от вида опухоли. Эти наблюдения позволили выдвинуть на передний план понятие внешних по отношению к геному факторов, чувствительных к изменениям окружающей среды и способных влиять на фенотипическую изменчивость, не меняя генетической информации: речь идет об эпигенетических механизмах.
Слово «эпигенетический» буквально обозначает «находящийся над генетикой». Мы используем его здесь, чтобы описать любую меняющую фенотип молекулярную модификацию, которая не приводит к модификации нуклеотидной последовательности ДНК. Таким образом, геном описывает совокупность материала, несущего генетическую информацию (ДНК у человека), а эпигеном – совокупность негенетических признаков, участвующих в регулировании экспрессии генов. Следует отметить, что существует очень мало доказательств, подтверждающих передачу по наследству эпигенетических меток у человека. Тем не менее, разнообразие эпигенетических профилей, наблюдаемых в человеческих популяциях, может стать объяснением значительной части фенотипических изменений. В этом контексте эпигенетические вариации – такие, как модификации гистонов, работа некодирующих молекул РНК, например, микроРНК, или метилирование ДНК – представляют собой необыкновенно важный объект для изучения взаимосвязи между окружающей средой и геномом.
Метилирование ДНК и фенотипическая изменчивость
Метилирование ДНК, то есть присоединение метильных групп к молекуле ДНК, несомненно является наиболее подробно изученной составляющей эпигенетической машинерии. Оно может меняться под воздействием таких факторов окружающей среды, как нахождение на солнце, курение, режим питания, стресс или взаимодействие с патогенами. При этом на изменчивость метилирования ДНК могут влиять генетические факторы – мутации в последовательности ДНК: в таком случае говорят о локусе количественных признаков метилирования (или meQTL). Около 20 % различий между индивидами в метилировании ДНК могут объясняться генетическими факторами.
В течение десяти последних лет выросло число исследований, занимающихся поиском ассоциаций между изменениями метилирования ДНК и рядом фенотипических признаков. Эти исследования на уровне генома называются EWAS (то есть исследования, связанные с эпигеномным поиском ассоциаций) – по аналогии с исследованиями GWAS, о которых я говорил ранее. Самым знаковым фактором из ассоциированных с метилированием является возраст: с течением жизни профили метилирования серьезно меняются. Связь между метилированием и возрастом настолько хорошо изучена, что мы можем использовать профили метилирования ДНК для почти безошибочного определения возраста индивида: в целом, расхождение между