Зильбер А. П. Научно-доказательная медицина: реальная польза или исследовательская мода? // Акт. пробл. мед. крит. сост. – Петрозаводск: Изд-во ПетрГУ. – 2001. Вып. 8. – С. 12 – 23.
Каменская В. Н. Методология доказательной медицины (evidence-based medicine) в клинической практике специалистов по медицине критических состояний (обзор литературы) // Вестн. интенс. терап. – 2000. – № 2 – С.3 – 11.
ТЕМА 2
КЛЕТОЧНО-МОЛЕКУЛЯРНЫЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ БОЛЕЗНЕЙ
Основой любого патологического процесса и любого заболевания является повреждение биологической системы – молекул, органелл клетки, самих клеток, органов и тканей, анатомо-физиологических систем и организма в целом. Повреждение, или альтерация (лат. alteration – изменение, в медицинской терминологии – повреждение), возникает под влиянием патогенных, т. е. повреждающих, факторов окружающей среды – физических, химических, биологических. Характер, тяжесть и локализация альтерации зависят от свойств этих патогенных факторов (их природы, силы и места действия) и от состояния самих повреждаемых биологических систем (молекул, органелл, клеток). Патогенное влияние оказывает не только избыток (воздействие высокой силы) того или другого фактора, например витаминов, кислорода или натрия хлорида, но и недостаток необходимых для жизнедеятельности клетки соединений, в том числе названных выше. На любом уровне жизнедеятельности – от молекул до клетки и от клетки до организма – альтерация проявляется изменением обмена, структуры и функции, что в условиях патологии приводит к расстройству жизнедеятельности организма.
Клетка является целостной биологической системой, которая функционирует и взаимодействует с другими клетками. Поэтому рассмотрение патологии клетки – необходимое условие правильного понимания возникновения, развития и исхода патологических процессов и заболеваний. При всяком патологическом процессе или болезни происходит повреждение клетки, но не каждое повреждение клетки приводит к возникновению патологического процесса. В самом общем виде это связано с двумя важными закономерностями.
Во-первых, существует естественное, физиологическое повреждение клеток, которое является необходимым условием нормальной жизнедеятельности органа или ткани, организма как целого. Так, в нормальном организме постоянно происходит отмирание эпителия кожи и слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, клеток крови (эритроцит живет в течение 80 – 120 дней), иммунной системы, эндотелиоцитов сосудов и др. Повреждение и гибель клеток, уменьшение их числа в популяции в данном случае становятся стимулом (сигналом) усиления пролиферации и восстановления числа этих клеток. В процессе нормальной жизнедеятельности в самой клетке также происходит разрушение субклеточных структур – органелл (митохондрий, лизосом) и молекул. Снижение их числа и ослабление функции становятся сигналом, определяющим их внутриклеточную регенерацию, т. е. восстановление числа (см. апоптоз).
Во-вторых, патогенный фактор и вызываемое им повреждение приводит к развитию комплекса защитно-приспособительных реакций клеток и организма в целом. Эти реакции повреждаемых клеток и реактивные влияния на них организма, которые реализуются нервной, эндокринной и другими регулирующими системами, направлены на элиминацию патогенного агента и восстановление обмена, структуры и функции клеток. До тех пор, пока защитно-приспособительные механизмы клетки и организма, определяющие включение таких реакций, действуют, функционирование клетки остается нормальным. Общей закономерностью является то, что альтерация клетки наступает в том случае, когда возникает недостаточность защитно-приспособительных механизмов либо вследствие чрезмерной интенсивности патогенного фактора (или других его свойств), либо в результате измененного исходного состояния организма.
Выделяют разнообразные формы клеточного повреждения. В зависимости от модальности (характера) патогенного агента могут возникать следующие виды повреждений:
– физическое (механическое, температурное, лучевое и др.);
– химическое (в том числе лекарственное);
– биологическое (вирусное, бактериальное и т. п.);
– психогенное (повреждение клеток – нейронов мозга и их ансамблей).
В зависимости от пути реализации действия патогенного фактора выделяют:
– прямое повреждение;
– опосредованное повреждение.
Прямое повреждение связано с непосредственным действием патогенного агента на клетку, например альтерация эпителия кожи при механической травме, нейронов при действии яда, эритроцитов под влиянием токсинов микроорганизмов. Очевидно, что такое повреждение реализуется через внутриклеточные, интрацеллюлярные механизмы.
Опосредованное повреждение связано с нарушением под влиянием патогенного фактора нейроэндокринных и других регулирующих влияний на клетку, расстройством кровообращения и/или изменением состава крови и межклеточной жидкости. Таким образом, данное повреждение осуществляется через внеклеточные, экстрацеллюлярные, механизмы.
Нередко повреждения разделяют на первичное и вторичное. Например, возникающее первично прямое повреждение клеток в динамике патологического процесса приводит к дополнительным нарушениям того или иного механизма регуляции, расстройствам кровообращения или отклонениям от нормы состава крови. А это, в свою очередь, вызывает вторичные повреждения клеток, которые могут усугублять и первичное повреждение.
Так формируется цепь причинно-следственных патогенетических связей при патологии клетки. Важно, что реакции поврежденных клеток и организма на их повреждение могут иметь как позитивное, приспособительное, так и негативное патогенетическое значение.
В зависимости от характера протекающих внутриклеточных процессов говорят о физико-химических (например, накопление Н+-ионов, радикалов кислорода и др.), конформационных (нарушение пространственного расположения активных групп молекул или их самих) и обменных (угнетение тканевого дыхания) повреждениях клетки.
Указанные выше нарушения определяют изменение структуры и функции клетки – структурные и функциональные повреждения, которые неразрывно связаны между собой. При патологии клетки первоначально патогенный фактор может нарушать структуру и функцию органелл одного вида, например ионизирующее излучение – ядерный аппарат или дефицит кислорода – митохондрии, где осуществляется биологическое окисление. Поэтому выделяют ядерные, цитоплазматические, митохондриальные, лизосомные, цитолеммальные и другие повреждения.
В динамике патологического процесса альтерация, которая началась с органелл одного вида, может распространяться на все другие субклеточные структуры, и повреждение становится тотальным. В связи с этим большое значение в патологии клетки имеет последовательность повреждения субклеточных структур. Последовательность повреждения органелл связана с природой и исходной чувствительностью органелл, которая, в свою очередь, определяется их генетически детерминированными свойствами, уровнем функциональной активности и многими другими факторами. Так, ядерный аппарат наиболее чувствителен к ионизирующему излучению, особенно в интенсивно делящихся клетках (иммунная система, репродуктивные органы, эпителий слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, органы гемопоэза).
К дефициту кислорода особенно чувствительны митохондрии клеток, к биологически чужеродным факторам – микроорганизмам в фагоцитирующих клетках – лизосомы.
Можно считать общим правилом, что при прочих равных условиях в состоянии пролиферации (размножения) и повышенной функции любая клетка более чувствительна к патогенным факторам, чем в состоянии относительного покоя. Это в первую очередь связано с тем, что при обоих состояниях энергетические (аденозинтрифосфат [АТФ]) и пластические (аминокислоты, витамины) ресурсы клетки используются усиленно, а, следовательно, в данных условиях в полной мере не могут действовать ее защитно-приспособительные механизмы, также требующие затрат энергии АТФ и пластического материала.
Рассмотренные выше условия возникновения альтерации клеток во многом определяют степень обратимости повреждения и его исход. С точки зрения практической медицины особенно важным является разделение повреждения на необратимое и обратимое, а также связанная с этим дифференциация повреждения по его исходу на летальное и нелетальное.
При обратимом повреждении напряжение интра- и экстрацеллюлярных механизмов приспособления приводит к восстановлению нормальной жизнедеятельности клетки; напротив, при необратимом – повреждение прогрессирует, становится тотальным и клетка гибнет.