Н. Трак в 1973 г. высказал гипотезу о существовании универсального кишечного прогормона. Автор предположил, что кишечные гормоны произошли в результате мутации из проинсулинподобной молекулы-предшественника в ходе эволюционного развития. При дупликации гена из проинсулинподобной молекулы возникли две молекулы проинсулина, одна из которых стала предшественником инсулина, а другая (при дальнейшей мутации и дупликации гена) — гастрина и секретина. Секретинподобная молекула стала, в свою очередь, предшественником секретина и глюкагона.
Еще более ярким примером того, как концепция функциональных блоков дает ключ к пониманию ранее таинственных явлений, может быть происхождение различных ядов. Этот пример демонстрирует перемещение функциональных блоков в филогенезе.
6.3.3. Происхождение ядов. Гормоны и яды
Еще Ч. Дарвин обращал внимание на трудности в объяснении происхождения ядов. Недавно мною высказано предположение, что объяснение происхождению ядов следует искать в концепции универсальных функциональных блоков. Допускается, что яды появляются в результате постепенного формирования новых физиологически активных факторов ради защиты, нападения и добывания пищи и образуются в специализированных органах благодаря транслокации гена или его экспрессии из одного оперона в другой. При этом первоначальная физиологическая роль данного фактора могла заключаться в поддержании регуляторных функций организма. Тот же фактор, продуцируемый в больших количествах и вводимый при защите и нападении, вызывает токсикоз у жертвы. Например, фосфолипазы — физиологические ферменты в составе мембран, при введении в кровь с ядом змей провоцируют ее гемолиз и другие деградационные процессы, приводящие к смерти. Точно так же функцию физиологических регуляторов в своем организме могут выполнять батрахотоксин и другие вещества. В то же время накопленные в слюнных железах и введенные в организм человека, они вызывают токсический эффект.
При анализе молекулярной структуры показано, что яды, как и гормоны, представляют собой пептиды и в ряде случаев имеют сходную структуру. В коже амфибий обнаружено много активных пептидов с широким спектром действия. Кожные яды амфибий присутствуют в качестве гормонов в желудочно-кишечном тракте млекопитающих, а также в качестве рилизинг-факторов в их организме. Примером этому может служить бомбезин — один из наиболее известных ядов кожи лягушки. Этот пептид у млекопитающих, в том числе у человека, по отношению к гормонам желудочно-кишечного тракта служит рилизинг-фактором, т.е. гормоном, обеспечивающим освобождение из клеток других гормонов. Точно так же бомбезин и некоторые другие гормоны и кожные яды присутствуют в центральной нервной системе высших организмов.
Таким образом, яды кожи лягушки — вещества, сходные с уже известными гормонами, а во многих случаях идентичные им. Подобное заключение сделано в отношении других ядов. В частности, недавно обнаружены два пептида. Один из них — саувагин, изолированный из кожи лягушки, с физиологическими эффектами на сердечно-сосудистую систему и переднюю долю гипофиза теплокровных, другой — дерморфин — вещество с мощными опиатными эффектами, в том числе аналгезийными.
Важно, что все обнаруженные кожные пептиды амфибий имеют функциональные аналоги с гормонами энтеронейрональной оси млекопитающих. Так, функциональные эффекты церулеица сходны с таковыми холецистокинина и гастрина, эффекты тахикинина — с субстанцией Р и т.д. В кишке и мозгу выявлена бомбезинподобная иммунореактивность (табл. 17). Еще более поразительно, что структура пептидов кожи амфибий близка, а в некоторых фрагментах идентична структуре гормонов человека и высших животных. Подобные совпадения не случайны и отражают единство происхождения пептидов. Это означает, что гипотеза происхождения ядов в результате генетических экспрессий сформировавшегося физиологически активного вещества в других органах получает подтверждения.
Семейство пептидов Кожи лягушки в аналогов пептидов в кишке в мозгу млекопитающих
Кожа Кишка Мозг Тахикинины Субстанция Р Субстанция Р (эледозин, физалемин) Физалеминподобные пептиды Физалеминподобные пептиды Церулеин Xолецистокинин/гастрины Xолецистокинин-8 Брадикинины ? Брадикининподоб-ная иммунореактивность Боыбезины Бомбезинподобные пептиды Бомбезинподобные пептиды Ксенопсин Нейротензин Нейротензпн Ангиотензин Ангиотензины Ангиотензины Гормон, освобождающий тиреотропин Гормон, освобождающий тиреотропин Гормон, освобождающий тиреотропин ВИП ВИП ВИП Саувагин ? ? Дерморфин Опиоидные пептиды Опиоидные пептиды
Итак, в состав ядов змей, насекомых, амфибий и многих других организмов входят известные ферменты и физиологически активные вещества, выполняющие регуляторные или функциональные нагрузки. В этом случае одни и те же сигналы, переходя из одной системы в другую, участвуют в реализации не только
разных, но подчас совершенно экзотических функций. Это же справедливо для перемещения одних и тех же гормонов из желудочно-кишечного тракта в мозг, железы внутренней секреции и т.д. При новой локализации гормон может выполнять роль нейротрансмиттера, а нейротрансмиттер — гормона.
6.3.4. Перераспределение функциональных блоков в пределах клетки
Функционально неполяризованные и неспециализированные клетки характеризуются равномерным распределением каналов и насосов, благодаря чему создается наиболее равномерный и экономичный поток веществ из клетки в клетку. Однако в специализированных клетках, реализующих всасывание, наблюдается поляризация и распределение каналов и насосов так, что первые обращены в полость, из которой происходит всасывание, а вторые взаимодействуют с внутренней средой. По мнению многих исследователей, этого достаточно для обеспечения однонаправленного потока воды, натрия, нутриентов и т.д. В секреторных клетках насосы и каналы сосредоточены в области базолатеральной мембраны, которая осуществляет нутритивные функции.
Можно представить, что разные типы функциональной сцециализации в ходе эволюции или индивидуального развития связаны с транспозицией каналов в пределах клетки. Существуют данные о возможности перемещения блоков, характерных для одного типа внутриклеточных органелл, в другие органеллы. Например, Са2+, Мg2+-АТФаза — типичный насос эндоплазматической сети — может быть обнаружена в клеточной мембране. При сохранении функциональной топографии клетки, например кишечной, достаточно включения механизмов секреции Сl- на апикальной мембране, чтобы превратить механизм, обеспечивающий всасывание воды и солей, в механизм их выделения. Изменение направления потоков воды и солей, которое, в частности, наблюдается при диарее различной этиологии, имеет место также в органах, реализующих удаление избытка солей, а именно в солевых железах и жабрах.
6.3.5. Транспозиция функциональных блоков между клетками и органами
Гормоны, продуцируемые клетками желудочно-кишечного тракта, могут также выделяться клетками центральной нервной системы, где они выполняют функции нейромедиаторов и нейромодуляторов. У амфибий некоторые гормоны выделяются клетками кожи и играют роль ядов. Это служит одним из примеров того, как область, где синтезируются вещества, может сужаться и расширяться в ходе эволюции. Рядом исследователей, в том числе в нашей лаборатории, показано, что активный транспорт глюкозы у новорожденных крысят доминирует в дистальном отделе тонкой кишки, а у взрослых животных в этом же отделе он полностью отсутствует и наиболее выражен в проксимальном. Имеются также существенные видовые различия в распределении ферментативных и транспортных активностей вдоль тонкой кишки.