Категории пептидов мозга млекопитающих
«Гипоталамические рилизинг-гормоны» Желудочно-кишечные пептиды Гормон, освобождающий тиреотропин Гормон, освобождающий гонадотропин Соматостатин Гормон, освобождающий гормон роста ВИП Холецистокинин Гастрин Субстанция Р Нейротензин Метиоиин-энкефалин Лейцин-энкефалин Инсулин Глюкагон Бомбезин Секретин Соматостатин Гормои, освобождающий тиреотропин Мотилин Нейрогипофизарные гормоны Вазопрессин Окситоцин Нейрофизин (нейрофи-зины) Пептиды гипофиза Адренокортикотропный гормон β-эндорфин a-Меланоцитстимулиру-ющий гормон Пролактин Лютеинизирующий гормон Гормон роста Тиреотропин Другие пептиды Ангиотензин-II Брадикинин Карнозин Пептид (пептиды) сна Кальцитонин Продукт кальцитонина, связанный с геном Нейропептид Yy Гормоны беспозвоночных Фенилаланилметионил-аргинилфенилаланил-амид (FMRF-амид) Активатор роста головы гидры
Сходная последовательность аминокислотных остатков у ряда кишечных пептидов, а именно у гастрина и холецистокинина (семейство гастрин-холецистокинина) и секретина, глюкагона, ВИПа, ГИПа (семейство секретина), указывает на эволюцию общих предшественников молекул путем дупликации генов и дивергенции, причем в плане концепции функциональных блоков важно, что функционально значимые аминокислотные остатки сохраняются. Существуют также эволюционные изменения на уровне рецепторных механизмов органов-мишеней. Например, секретин регулирует секрецию панкреатического сока у млекопитающих, тогда как структурно близкий ему ВИП вызывает сходный эффект у птиц.
Стероидные гормоны. Стероидные гормоны являются универсальными регуляторными блоками, наблюдающимися не только у позвоночных и беспозвоночных организмов, но и у простейших, грибов и растений. Прежде всего следует сделать вывод, что стероидные гормоны — универсальные регуляторы у эукариотов. Изменения уровня гормонов в диапазоне от круглоротых до млекопитающих, т.е. на дистанции, охватывающей 500 млн. лет, очень малы. При этом системы синтеза стероидных гормонов у всех позвоночных близки или идентичны. Различия сводятся скорее к разному соотношению отдельных интермедиаторов. Все стероидные гормоны являются звеньями единого метаболического комплекса, и их взаимоотношения в значительной степени определяются интенсивностью трансформационных, синтетических и деградационных процессов.
Многие особенности конституционных типов человека определяются перераспределением стероидных гормонов. Это может зависеть от ряда условий, в том числе от особенностей питания и состава бактериальной флоры желудочно-кишечного тракта. Благодаря общности молекулярной архитектуры различных организмов, в том числе организма хозяина и населяющих его желудочно-кишечный тракт бактерий, образуются вещества, одинаковые с теми, которые синтезируются в эндокринных клетках организма-хозяина. Это справедливо как в отношении стероидов, так и в отношении дериватов аминокислот, например гистамина, входящего в общий гормональный пул, и даже пептидов (экзорфины), образующихся при переваривании белков злаков и казеина.
Некоторые однолетние растения Калифорнии продуцируют эстрогены, с помощью которых регулируют размножение поедающих их перепелов. В засушливые годы синтез стероидов в растениях возрастает, что приводит к торможению репродуктивных функций перепелов. Во влажные годы концентрация эстрогенов в этих растениях уменьшается и перепела могут усиленно размножаться. Таким образом, растительные экстрогены могут участвовать в регуляции трофически взаимодействующей пары. В обоих случаях общие химические регуляторы гармонизируют отношения в биоценозе.
Существуют данные, указывающие на появление у примитивных видов организмов, включая грибы и одноклеточные эукариоты, гормонов, подобных стероидам позвоночных. Так, у низших организмов описаны белки, связывающие стероиды позвоночных. При исследовании дрожжей также обнаружены макромолекулы рецепторподобных белков в цитозоле, которые связывают кортикоиды позвоночных. Вне концепции универсальных функциональных блоков появление у растений экдизона и эстрогенов, а у дрожжей рецепторов, связывающих кортикостероиды, едва ли поддается научному объяснению. Но если принять, что основные функциональные блоки появились в ходе эволюции давно и стали общими для всех или большинства организмов, то взаимодействия представителей далеких в систематическом положении групп на основе общих молекул уже не кажутся столь удивительными. Предполагается, что эволюционное происхождение стероидной гормональной системы по крайней мере такое же, как у простых одноклеточных эукариотов, причем возможен общий предшественник со стероидной системой млекопитающих.
***
Таким образом, регуляторные блоки (по крайней мере многие из них) широко распространены в мире живых существ, а некоторые универсальны. Это касается серотонина, различных катехоламинов, гистамина и др., выполняющих гормональные и медиаторные функции, а также стероидов и пептидов, выполняющих регуляторные функции. Складывается впечатление, что некоторые гормоны появляются на определенных этапах эволюции, затем исчезают и появляются вновь; исчезают у всей линии первичноротых, но сохранятся у вторичноротых и т.д. Идея молекулярной конвергенции была бы заманчивой, однако идентичность или сходство первичных структур возможны лишь как следствие общности происхождения гормонов. Поэтому во многих случаях отсутствие данных о существовании каких-либо гормонов на определенном уровне филогенеза скорее означает методическую неудачу, а не твердо установленный факт. Будущее покажет, какое из предположений более справедливо.
Нельзя исключить еще одну возможность, которая известна в современной генетике как эффект дремлющих генов. При всех обстоятельствах поиск регуляторных пептидов у беспозвоночных продемонстрировал стабильность функциональных блоков и привел к важной дополнительной аргументации в пользу концепции универсальных функциональных блоков.
5.6. Концепция универсальных функциональных блоков и кишечная гормональная система
Недавно, когда среди гормонов, продуцируемых эндокринными клетками тонкой кишки, оказались гормоны, характерные для гипоталамуса, гипофиза, щитовидной железы, коры надпочечников и т.д., стало ясно, что система кишечных гормонов может служить важным аргументом в пользу концепции универсальных функциональных блоков. Еще в 1960 г. гормоны желудочно-кишечного тракта рассматривались скорее как гормонопободные соединения с местной регуляторной функцией. Однако в том же году мною были опубликованы первые сообщения, что элементы пищеварительного аппарата продуцируют ряд гормонов, контролирующих не только пищеварительные, но и другие жизненно важные функции организма.
Начиная с 1952 г. мы провели ряд операций по удалению двенадцатиперстной кишки, которые первоначально были осуществлены на кошках, а затем на собаках. При сопоставлении здоровых животных и животных после изоляции двенадцатиперстной кишки (когда выключались ее пищеварительно-транспортные, но сохранялись эндокринные функции) и ее удаления были обнаружены неожиданные феномены. После удаления (но не после изоляции) двенадцатиперстной кишки развивается специфическое заболевание, названное нами «синдром дуоденальной недостаточности». В этом синдроме преобладали признаки общих нарушений функций организма, а не местных, которые можно было бы поставить в зависимость от влияния лишь таких «пищеварительных» гормонов, как секретин, холецистокинин, энтерогастрон и т.д. Дуоденальная недостаточность развивается в две фазы: 1) фаза прогрессирующего истощения, заканчивающаяся смертью животного; 2) фаза менее выраженного истощения, сменяющегося первоначально восстановлением массы тела, а затем ожирением гипоталамического типа. Если истощение организма можно, хотя и с трудом, объяснить нарушением пищеварения и всасывания пищи, то последующее ожирение на фоне восстановления аппетита и отсутствия диареи вряд ли можно трактовать как заболевание, возникшее вследствие выпадения местных гормональных эффектов. Тем более невозможно объяснить синдром дуоденальной недостаточности выпадением лишь пищеварительно-транспортных функций двенадцатиперстной кишки. Действительно, после удаления двенадцатиперстной кишки обнаружены изменения структуры щитовидной железы, супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы, коры надпочечников. Это позволяет полагать, что существует специфический гормональный компонент, проявляющийся в продолжительности и глубине сдвигов, возникающих после удаления, но не изоляции двенадцатиперстной кишки.