роста. С точки зрения радиобиологии она может быть оптимально решена путем лучевой стерилизации раковой ткани, произведенной без угрожающих жизни пациента повреждений окружающих нормальных тканей. На последнем конгрессе по радиационным исследованиям, прошедшем в 1974 году, американский радиобиолог Мендельсон довольно образно обрисовал ситуацию, сказав, что лучевая терапия балансирует между двумя в равной степени опасными последствиями: недоизлечением опухоли при недостаточной дозе излучения и повреждением нормальных тканей при ее превышении.
Морис Тюбиана — крупнейший французский радиобиолог (физик и врач по образованию), используя количественные данные клеточной радиобиологии, приводит следующие расчеты.
Если опухоль круглой формы имеет диаметр 2 см, а составляющие ее клетки 20 мкм, то она состоит из 109 клеток. Допускается, что рост опухоли будет подавлен в том случае, если имеется лишь один из 100 шансов на сохранение одной жизнеспособной клетки. Для этого необходима такая доза, чтобы доля выживших клеток составила 10-11. Эта доза оказывается равной 2500—3000 Р. Так как однократное облучение в такой дозе вызовет тяжелое поражение тканей, то оно осуществляется в виде фракционированного курса (многократных сеансов облучения) с интервалами между отдельными фракциями. Во время таких перерывов происходит частичное восстановление жизнеспособности здоровых клеток (и это хорошо, так как позволяет ослабить поражение нормальных тканей) и, к сожалению, частично опухолевых, вследствие чего суммарную дозу приходится увеличивать в 2—3 раза. Но и это часто приводит лишь к временному эффекту, в последующем опухолевый рост возобновляется — возникает так называемый рецидив, справиться с которым препятствует толерантность (устойчивость) нормальных тканей, находящаяся на пределе в результате предшествующего облучения.
Источником рецидивирования в основном являются гипоксические зоны, образующиеся в опухоли из-за недостаточного ее кровоснабжения. Дело в том, что формирование кровеносных сосудов, доставляющих в опухоль вместе с кровью кислород, как правило, отстает от роста клеточной массы опухоли. Находящиеся в таких зонах клетки, как вы теперь знаете, обладают повышенной радиорезистентностью. Для их дезактивации требуются дозы в 2—3 раза большие, чем в условиях хорошей оксигенации, т. е. заведомо повреждающие нормальные ткани.
Рис. 19 дает представление о роли фракции гипоксических клеток на исход лучевой терапии. Например, один и тот же лечебный эффект дозы 4500 Р может быть достигнут при лечении опухолей, диаметр которых различается более чем в 100 раз — 75, 3 и 0,5 мм, если доля гипоксических клеток составляет соответственно 0, 1 или 100%.
Рис. 19. Дозы, необходимые для излечения 90% опухолей разного размера, в зависимости от степени оксигенации: полной (верхний ряд), при наличии 1% (средний ряд) или 100% (нижний ряд) аноксических клеток. Цифры на рисунке —диаметр опухоли в миллиметрах (объяснение в тексте)
Наличие гипоксических клеток, таким образом, делает опухоли менее радиочувствительными, чем хорошо оксигенированные нормальные ткани. Отсюда разработка средств и способов преодоления радиорезистентности, или (что то же самое) повышения радиочувствительности гипоксических клеток опухоли, т. е., как говорят, расширения терапевтического интервала, составляет первостепенную задачу радиобиологии.
Артиллерия, кислород, химическая атака, перегрев
Помните наши путешествия в Дубну и к ядерным мастодонтам будущего? Мы упоминали тогда, что добываемые на современных ускорителях плотноионизирующие ядерные частицы — нейтроны, отрицательные пи-мезоны и тяжелые ионы могут быть с успехом использованы для повышения эффективности лечения рака. Оказывается, что такая тяжелая ядерная артиллерия не только сильнее поражает клетку, но и в значительной степени нивелирует кислородный эффект. Наибольшее число данных получено в экспериментах с использованием нейтронов. Как видно из рис. 20, при облучении нейтронами в результате меньшего коэффициента кислородного усиления поражение гипоксических клеток более выражено, чем при рентгеновском облучении: дозы, инактивирующие 90% клеток при облучении в азоте, различаются в 4 раза. Кроме того, нейтроны сильно подавляют восстановление клеток, в связи с чем при фракционировании дозы они значительно эффективнее рентгеновских или гамма-лучей, повреждения которыми клетки частично репарируют в интервалах между облучениями. Начавшееся в последние годы клиническое применение нейтронов позволило повысить эффективность воздействия на опухоли, если их радиоустойчивость определяется фракцией гипоксических клеток или повышенной способностью к репарации. В Советском Союзе эти работы курируются профессором Евгением Александровичем Жербиным, ныне возглавляющим созданный академиком Георгием Артемьевичем Зедгенидзе Институт медицинской радиологии АМН СССР.
Рис. 20. Кривые выживания клеток при рентгеновском облучении (А) и облучении быстрыми нейтронами (Б) на воздухе (нижние кривые) и в атмосфере азота (верхние кривые); коэффициент кислородного усиления составляет соответственно 2,5 и 1,6 (объяснение в тексте)
Еще большие перспективы сулит применение тяжелых заряженных ядерных частиц, в частности многозарядных ионов и отрицательных пи-мезонов. Обладая теми же преимуществами, что и нейтроны, они, кроме того, теряют максимум энергии в самом конце пробега. Локализуя пик Брэгга в зоне опухоли, можно рассчитывать на преодоление радиорезистентности гипоксических клеток, подвергая минимальной лучевой нагрузке здоровые ткани по ходу пучка и полностью исключая облучение тканей, находящихся за пиком Брэгга.
Опыта клинического использования отрицательных пи-мезонов и тяжелых ионов пока нет, так как до сих пор еще не сооружены нужные для этих целей гигантские ускорители, позволяющие вывести внешние пучки требуемой интенсивности. Однако радиобиологические экспериментальные исследования, выполненные на пучках малой интенсивности в нашей стране и в США, принципиально подтверждают теоретические предпосылки их практического применения.
Успешное использование прецизионного (высокоточного) облучения опухолей тяжелыми заряженными ядерными частицами высоких энергий связано с необходимостью резкого повышения разрешающей способности методов строгой локализации патологического очага. Над этой задачей сейчас активно работает физико-техническая мысль, используя самые разнообразные современные способы интервидения. Следует думать, что в обозримом будущем мы получим возможность эффективного контроля распространенности клеточных элементов опухоли, без чего трудно гарантировать как избежание рецидивирования, так и переоблучения нормальных тканевых элементов, непосредственно примыкающих к опухолевому очагу.
В обход этого препятствия и независимо от него разрабатываются другие подходы к избирательному усилению поражения гипоксических клеток, не связанные с необходимостью столь строгой топической диагностики опухоли. Один из них состоит в попытке повысить оксигенацию опухолей путем вдыхания чистого кислорода при повышенном давлении — до 3 атм. Метод этот, названный оксибарорадиотерапией, как упоминалось, был предложен в конце 50-х годов английским радиобиологом Греем и скоро получил широкое развитие, прежде всего на родине автора, а также в других странах Европы и США. Теоретические предпосылки применения оксибарорадиотерапии состояли в своеобразной зависимости изменения радиочувствительности клеток от концентрации кислорода (см. рис. 14), из которой следует, что после 20 мм рт. ст. дальнейшее повышение напряжения кислорода вплоть до нескольких атмосфер практически не сказывается на радиочувствительности. С учетом того, что напряжение кислорода в большинстве нормальных тканей человека составляет в среднем около 40 мм рт. ст., можно было