в неведении относительно получаемого лечения, полной информацией располагает лишь экспериментатор.
Двойное слепое подразумевает, что не только пациент не владеет информацией о том, какое лечение он получает и к какой группе относится, но и сам исследователь.
Слепой метод позволяет предотвратить намеренное или ненамеренное допущение погрешностей во время разработки и проведения клинического исследования.
Контролируемое исследование подразумевает наличие контроля или контрольной группы, что позволяет избежать погрешностей в результатах лечения, обусловленных влиянием тех или иных факторов. Выделяют 4 типа контроля.
1. Контроль исходного состояния. Проводится при любых клинических исследованиях. Клинические измерения проводятся у пациентов до начала лечения и по его окончании с целью сравнения результатов.
2. Плацебо-контроль. Пациенту назначается плацебо — неактивное вещество, которое невозможно отличить по каким-либо параметрам (запах, вкус, цвет) от настоящего лекарства. Безусловно, использование такого метода не всегда возможно. Плацебо-контроль этичен только тогда, когда испытуемые не наносят себе значительного вреда.
3. Активный контроль. Пациенту назначается препарат с доказанной эффективностью против исследуемого показания. Как и в случае с плацебо, препарат активного контроля нельзя отличить от изучаемого нового лекарства.
4. Контроль по архивной статистике. Позволяет сопоставить экспериментальный курс лечения с имеющимися данными об исходах конкретного заболевания.
Рандомизация — это метод, при котором распределение или выбор осуществляются бессистемно и носят случайный характер. Рандомизация позволяет устранить предвзятость при формировании групп пациентов. Как правило, используют метод рандомизации 50/50. То есть каждый участник имеет равное количество шансов получить как реальное лечение, так и плацебо.
Метаанализ — это систематический и статистический обзор данных, полученных в ходе сопоставимых исследований. Иными словами, в ходе метаанализа с помощью методов статистики ученые объединяют результаты нескольких крупных исследований, чтобы проверить одну или несколько взаимосвязанных научных гипотез.
УРОВЕНЬ II (B). Рандомизированные контролируемые исследования, в которых статистические расчеты проводятся на ограниченном количестве пациентов.
УРОВЕНЬ III (C). Нерандомизированные клинические исследования на ограниченном количестве пациентов. Сюда относятся когортные исследования и исследования «случай — контроль».
Когортное исследование подразумевает отбор группы (когорты) людей, объединенных каким-либо общим признаком: заболеванием, возрастом, образом жизни, привычками и т. д. Исследователи наблюдают когорту на протяжении установленного отрезка времени, отслеживая интересующие их события. Например, влияние курения на ход болезни. Целью когортных исследований является поиск причин и факторов риска развития конкретного заболевания.
Исследование «случай — контроль» — это тип наблюдательного исследования, при котором сравнивают пациентов с определенным заболеванием («случай») и здоровых пациентов («контроль»). Ретроспективно изучается предполагаемый фактор риска: насколько часто он встречался в обеих группах и мог ли привести к развитию заболевания.
УРОВЕНЬ IV (D). Сведения, содержащиеся в отчетах экспертных групп и консенсусах специалистов. По сути, это личные наблюдения экспертов и отзывы пациентов. Такие сведения нельзя приравнивать к исследованиям.
Доклинические исследования. После того как молекула кандидата в лекарственное средство оптимизирована и получена, проводят испытания на эффективность и безопасность in vitro («в пробирке»), и, получив желаемый результат, молекулу регистрируют и защищают патентом.
Следующим этапом доклинических испытаний являются исследования на лабораторных животных — in vivo («на живом»). Чаще всего это крысы или кролики. Обычно используют особей с моделью соответствующего заболевания либо животных с патологическими симптомами, вызванными искусственно в условиях лаборатории. Но также существуют испытания на интактных, здоровых животных, чтобы оценить токсичность препарата. Если наблюдается хороший эффект от применения соединения-лидера, при этом побочные действия остаются в рамках допустимого и не перетягивают чашу весов в соотношении риска/пользы, то приступают к следующему этапу.
Клинические испытания
Проведение испытаний на людях требует разрешения от органов здравоохранения и этических комитетов. В России таким экспертным органом выступает Фармакологический комитет Министерства здравоохранения. На рассмотрение комиссии предоставляют результаты предыдущих этапов и сам протокол клинического исследования, где подробно прописаны цели и методы исследования, место проведения эксперимента, размер выборки пациентов и критерии их отбора, этические вопросы, процедуры и способы сбора и анализа данных.
Как только разрешение получено, приступают к тестированию препарата на добровольцах, прочитавших протокол и подписавших информированное согласие. Клинические испытания включают в себя четыре фазы, каждая из которых представляет собой отдельное исследование. Первые три фазы являются обязательными.
ФАЗА I
Результаты доклинических исследований не являются исчерпывающими: организмы животного и человека отличаются, соответственно, эффект от препарата может оказаться иным. Вот для чего нужна первая фаза — убедиться, что препарат можно применять на людях.
В первой фазе, как правило, задействовано 20–100 здоровых добровольцев. Что примечательно, в первой и второй фазе чаще всего принимают участие мужчины. Вопрос об участии женщин до сих пор остается открытым, хотя уже общепризнано, что действие препарата на мужской и женский организм неодинаково, так же как и ход развития заболеваний.
При тестировании особо токсичных препаратов (например, для химиотерапии) к участию привлекаются пациенты с конкретным заболеванием. Добровольцы обычно хотят внести свой вклад в науку либо, что тоже нередко бывает, заработать денег, ведь за участие в первой фазе клинических испытаний может полагаться денежное вознаграждение.
Оно может представлять собой выплату за участие, а может быть компенсацией за понесенные расходы. Также в РФ участников испытаний обязательно страхуют. А вот размер вознаграждения за участие и вообще возможность его получить зависит от решения спонсора.
Основными задачами первой фазы являются определение максимально переносимой дозы (той, что не навредит организму) и оценка фармакокинетических (всасывание, распределение, выведение) и фармакодинамических свойств (механизм действия, локализация, сила и длительность эффекта) лекарства.
ФАЗА II
Количество участников во второй фазе испытаний составляет от одной до нескольких сотен человек. На этом этапе для тестирования отбирают испытуемых, имеющих соответствующее заболевание. Главные цели второй фазы — разработать схему лечения и убедиться, что лекарство действительно помогает. Разумеется, как и во всех фазах, оценивается безопасность нового препарата.
ФАЗА III
В ходе третьей фазы исследования проводятся масштабные испытания — количество пациентов здесь от нескольких сотен до нескольких тысяч человек. В одних странах минимальное количество участников может быть строго регламентировано, в то время как в других, в том числе и в России, такие требования отсутствуют вовсе.
Основная задача третьей фазы — подтвердить предварительно оцененные в ходе второй фазы эффективность и безопасность выбранной схемы лечения в условиях, максимально приближенных к клинической практике. Кроме того, может изучаться зависимость эффекта от дозы препарата, его применение у лиц с заболеваниями различной степени тяжести, а также новые побочные действия, проявляющиеся у испытуемых по ходу эксперимента. Пока длятся клинические испытания третьей фазы, документы на регистрацию препарата подаются в регуляторные органы.
Наиболее показательными являются рандомизированные многоцентровые исследования. Это испытания, проводимые по единому протоколу