заключается в проявлении злокачественного процесса:
— при лейкозах заболевание проявляется поражением красного костного мозга, первичный злокачественный очаг не организуется. При этом для «зарождения» стволовой злокачественной клетки необходимо меньшее количество мутаций ядерной ДНК полипотентной или унипотентной стволовой клетки миело- или лимфопоэза. Эпигенетические изменения имеют второстепенное значение, поэтому смена условий существования и микроокружения клетки-предшественницы стволовой злокачественной клетки не являются обязательными;
— при лимфомах и солидных опухолях заболевание проявляется обязательной организацией первичного злокачественного очага. Для «зарождения» стволовой злокачественной клетки необходимо большее количество мутаций ядерной ДНК клетки-предшественницы стволовой злокачественной клетки. Генотипические и эпигенетические изменения имеют равноценное значение, поэтому смена условий существования и микроокружения клетки-предшественницы являются обязательными. Большее число генотипических изменений ядерной ДНК, а также равноценное значение генотипических и эпигенетических изменений определяют длительность предклинического развития заболевания.
3. Характер опухолевого роста лимфом имеет общие черты, как с солиднымиопухолями — организуют первичный злокачественный очаг и метастазирование, так и с лейкозами — способны формировать состояния, напоминающие лимфоидный лейкоз. Поэтому лимфомы можно отнести к промежуточному варианту развития злокачественного процесса.
4. Учитывая, что при гемобластозах 1-я стадия (инициации) «зарождения» стволовой злокачественной клетки происходит в красном костном мозге, то логично предположить, что и при солидных опухолях 1-я стадия — инициации клетки-предшественницы стволовой злокачественной клетки также происходит в красном костном мозге. Тогда последующая 2-я стадия — промоции происходит в органах и тканях, где происходит «зарождение» стволовой злокачественной клетки и организуется первичный злокачественный очаг.
ОНКОГЕНЕЗ
Основой роста и развития онкогенеза является стволовая злокачественная клетка, а основой «зарождения» стволовой злокачественной клетки является возврат тканевого Моноцита, имеющего генотипические и эпигенетические изменения, к эмбриональному состоянию во время митоза, блок дифференцировки на полипотентном или унипотентном уровне и трансформация.
Моноцит — диаметром 16–18 мкм, различных морфологических вариаций по характеру и интенсивности окраски ядра и цитоплазмы. Ядра могут приближаться к округлым, бобовидным формам. Цитоплазма сероватого или бледно-голубого цвета, в ней могут присутствовать многочисленные пылевидные азурофильные гранулы. Дифференцировка Монобласта в Моноцит происходит в красном костном мозге в течение 5 дней. Моноцит в костном мозге находится в среднем 3 суток, затем делится и, не образуя костномозгового резерва, выходит в периферическую кровь. В крови Моноцит — наиболее крупная клетка крови, здесь он созревает, ядро становится из круглого сначала бобовидным, затем лапчатым, меняется структура хроматина. В периферической крови обнаружен различный уровень дифференцировки Моноцитов, причем у здоровых людей преобладают более зрелые Моноциты. В крови Моноциты распределяются на пристеночные и циркулирующие пулы, обменивающиеся между собой, количественные соотношения которых могут меняться. У человека циркулирующий пул Моноцитов в норме 18х10 в 6 степени клеток/кг массы тела, а маргинальный пул, который в данный момент не принимает участия в циркуляции, примыкая к внутренней стенке микрососуда, в 3,5 раза больше (63х10 в 6 степени клеток/кг массы тела). В целом общий пул Моноцитов периферической крови составляют от 1 до 10 % всех лейкоцитов (80–600 х 10 9/л).
Моноциты циркулируют в крови от 36 до 104 часов (1,5–4,5 суток) и затем покидают ее по стохастическому принципу, взаимодействуя со специализированными адгезивными молекулами на эндотелиальных клетках. Миграция Моноцита из сосудистого русла в очаг хронического воспаления происходит через участки микроциркуляторного русла с эндотелием второго типа — это посткапилляры и венулы. Попадая в очаг хронического воспаления, Моноциты мигрируют. Миграция клеток — это процесс пассивного смещения клеток или активного перемещения клеточных комплексов и разрозненных клеток, обусловленный сложными избирательными взаимодействиями клеточных рецепторов на мембранах мигрирующих клеток и их микроокружения. Генотипические изменения Моноцита могут возникнуть на различной стадии гемопоэза и чем выше, согласно схеме кроветворения, тем большей потентностью будет обладать стволовая злокачественная клетка. Поэтому важно знать, не только какие возникли генотипические изменения ядерной ДНК Моноцита, но и на каком уровне гемопоэза они возникли, т. е. важен не только характер генотипических изменений (спектр нарушения) ядерной ДНК, но и уровень генотипических изменений (класс по схеме кроветворения).
Для «зарождения» стволовой злокачественной клетки солидных опухолей наиболее вероятными являются следующие уровни потентности:
1. II класс — полипотентная клетка-предшественница родоначальница миелопоэза, общая для 4 ростков (КОЕ-ГЭММег) с последующим развитием в направлении Моноцитарного ростка.
2. III класс — унипотентная клетка-предшественница родоначальница Моноцитов (КОЕ-М).
Необходимо подчеркнуть, что генотипические изменения ядерной ДНК происходят по рецессивному признаку, поэтому в красном костном мозге эти изменения никоим образом себя не проявляют. В процессе дифференцировки, генотипические изменения закладываются в генетическом аппарате будущего Моноцита, который морфологически не будет отличается от нормальной костномозговой клетки. Приобретение генотипических изменений ядерной ДНК для Моноцита не является решающими в возможности трансформации в стволовую злокачественную клетку, т. к. он может делиться, созревать, дифференцироваться, преобразовываться в клетки микроокружения, трансформироваться в Макрофаг. И хотя необратимые генотипические изменения являются абсолютной необходимостью для трансформации в стволовую злокачественную клетку этого совершенно недостаточно. Генотипические изменения ДНК ядра Моноцита будут терпеливо ждать до тех пор, пока не возникнут оптимальные условия для их проявления и тогда «зародившиеся» потомки — стволовые злокачественные клетки, будут властвовать в организме-носителе.
Для «зарождения» стволовой злокачественной клетки, последующего роста и развития злокачественного процесса необходимы «суперусловия», создающие изолированное состояние клетки-предшественницы от влияния организма. Эти условия можно назвать как «предопухолевое» ложе в патологически измененных местных тканях на фоне предопухолевых заболеваний макроорганизма. «Предопухолевым» ложем может быть изолированная микрополость, формирование которой при хроническом воспалении — естественный процесс. Однако совершенно не обязательно, что сформировавшаяся изолированная микрополость станет местом, где произойдет «зарождение» стволовой злокачественной клетки. Образование изолированной микрополости: в процессе воспаления происходит рассасывание мелких тромбов и погибших тканей. Большие дефекты тканей, образующиеся в результате фибринозно-некротического воспаления, замещаются рубцовой тканью. Мелкие дефекты, возникающие между клетками внутри стромы, сначала становятся просветами, затем превращаются в микрополости. В ответ на повреждение тканей и под действием патогенетических факторов воспаления, из кровеносного русла мигрируют полипотентные малодифференцированные клетки соединительнотканного ряда, именуемые, как «фиброциты периферической крови» или фибробластоподобные клетки. Их иммунофенотипические признаки в сочетании со способностью давать начало представителям фибропластического клеточного дифферона, позволяют утверждать, что они представляют собой мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (ММСК), постоянно циркулирующие в крови в небольших количествах. Именно эти фибробластоподобные клетки и участвуют в формировании изолирующей оболочки микрополости, которая выполняет роль «кладбища» погибших клеток.
За счет хемотаксиса некоторое количество Моноцитов попадает в изолированную микрополость, потому что не все они в последствие трансформируются в стволовую злокачественную клетку, но и никогда процесс трансформации не происходит из одиночных клеток. Попадая в изолированную микрополость, Моноцит оказывается в окружении агрессивной бескислородной среды. У него развиваются структурные изменения клеточной мембраны и химические изменения в цитоплазме — эпигенетические изменения. Возникает тканевой Моноцит, имеющий генотипические