2 апреля 1898 г. броненосец находился в кампании и входил в состав эскадры Северного Атлантического океана под командованием контр-адмирала Сэмпсона.
Ранним утром 22 апреля "Индиана" с кораблями своего отряда вышел из Ки-Уэста на Кубу для блокады её портов и перехвата транспортов, а в 5 часов вечера того же дня он подошёл к Гаване и, находясь возле порта, обменивался выстрелами с её береговыми батареями.
Участвовал он в составе эскадры в нападении на о. Пуэрто-Рико. 3 мая с флагманским крейсером "Нью Йорк", броненосцем "Айова" и другими кораблями приходил в Ки-Уэст для пополнения запасов угля и провизии, а 4 мая с ними и мониторами вышел в море курсом на восток. Далее до возвращения в Ки-Уэст 19 мая действовал совместно с кораблями эскадры. Около полуночи 7 мая находился в 20 милях на север от мыса Хайтен у о. Гаити и примерно в 600 миль на восток от Гаваны. 7, 8 и 9 мая до полудня корабль был у берегов Гаити, во второй половине дня 9 мая пошёл дальше на восток, к Сан- Хуану и рано утром 12 мая появился перед Сан- Хуаном, где с 5 ч 30 мин до 7 ч 45 мин утра участвовал в перестрелке с фортами, после чего пошёл к Монте-Карло (о. Санто-Доминго, Багамские о-ва). Далее "Индиана" продолжал идти на запад, сначала к Гаване, а затем в Ки-Уэст, 14 мая пришёл в Пуэрто-Плата (о. Гаити). 15 и 16 мая корабль, находясь в 600-700 милях от Ки-Уэста, в течение двух суток продолжал двигаться к нему, 17 мая в 11 ч 30 мин утра находился в Старом Багамском проливе между Кубой и Багамскими банками, когда адмирал Сэмпсон на флагманском крейсере "Нью Йорк" покинул отряд и ушел в Ки-Уэст. 19 мая "Индиана" с другими кораблями, бывшими у о. Пуэрто-Рико, прибыл в Ки-Уэст.
Вечером 20 (или 22) мая "Индиана" и крейсер "Н ью Йорк" под командованием адмирала Сэмпсона вышли к восточной оконечности Кубы, а 21 мал около полудня присоединились к кораблям возле Гаваны, уже усиленным мониторами. Далее "Индиана" находился западнее Гаваны – возле Матансаса, а 25 мая в Старом Багамском проливе с отрядом Сэмпсона, подстерегая крейсеры Серверы. После того, как 29 мая Сэмпсон с крейсером "Нью Йорк" и броненосцем "Орегон" ушёл к Сантьяго, "Индиана" продолжал оставаться у северного побережья Кубы.
С 14 по 20 июня "Индиана" под командой капитана 1 ранга Г.К. Тайлора был флагманом кораблей охранения десантного отряда на переходе из Тампы к Сантьяго, встретив их у Тортугаса.
В соответствии с приказом адмирала Сэмпсона от 21 июня, он временно занял место крейсера "Нью Орлеане" в линии блокады к востоку от Сантьяго, между флагманским "Нью Йорком" и берегом. Так, во время высадки десанта в Дайкири командующий стремился усилить свой правый фланг, чтобы пресечь вероятную попытку испанских крейсеров прорваться на восток и попытаться уничтожить транспорты с войсками. Также "Индиана" должен был отправить все свои паровые катера и гребные суда (кроме одной шлюпки) к крейсеру "Нью Йорк", чтобы они участвовали в перевозке десанта. По данным испанцев, 22 июня "Индиана", вспомогательный крейсер "Сент Луис" и 42 транспорта с десантом находились у мыса Беррако, а 23 и 26 июня "Индиана" вместе с другими броненосными кораблями стоял у входа в бухту Сантьяго, в 6 милях от берега.
Со времени прихода к Сантьяго, "Индиана" с другими броненосцами нёс у входа в базу основную тяжесть дозорной службы, всё время имея ход и пополняя запасы с транспортов в море. После захвата Гуантанамо 7 июня, он стал регулярно ходить на дозаправку туда. Днём "Индиана" нёс дозор вместе с броненосцами, а к ночи им на поддержку подходили миноносцы. Вероятно, в этот период он иногда вёл огонь по вражеским береговым позициям и имел перестрелки с батареями на Морро и Сокапа, которые ежедневно вели стрельбу по американскими кораблям. Спокойное море не утомляло личный состав, а низкий надводный борт не приносил неприятностей.
Перед боем 3 июля "Индиана" находился на правом фланге блокадной линии на своём заранее определённом месте между берегом и броненосцем "Орегон" (примерно в 3 милях от форта Морро и в 1 миле от берега), удерживаясь на нём машинами носом к бухте и имея пар для малого хода.
При выходе из Сантьяго отряда Серверы на броненосце проходил воскресный смотр, при котором экипаж стоял во фронт по палубам возле своих боевых постов и командир обходил корабль. Через 5-6 мин после появления противника "Индиана" вместе с другими кораблями открыл огонь. По воспоминаниям кубинского лоцмана Мигуэля Лопеца, испанский флагман "Инфанта Мария Тереза" при выходе из бухты начал стрелять по броненосцу "Индиана".
С первых минут боя "Индиана", "Орегон" и "Глочестер", стремясь увеличить скорость, вынуждены были преследовать прорывавшегося на другом фланге противника. Но "Индиана" полного хода развить так и не смог. Его командир, увидев, что броненосец не сможет настигнуть испанские крейсеры, стал вести огонь по неприятельским миноносцам, поддерживая яхту "Глочестер". "Индиана" стрелял обычным дымным порохом с дистанции от 20 до 17,5 каб, причём вёл огонь бронебойными снарядами не только главным калибром, но и из 6-фунтовых пушек (по миноносцам). Его скорость в бою не превысила 11 узлов. Он стрелял по испанским миноносцам в основном из малокалиберных скорострельных и 152-мм орудий, так как его пушки главного калибра имели большой интервал между выстрелами. Однако крупнокалиберная артиллерия броненосца смогла сказать своё слово, нанеся тяжёлые повреждения головному миноносцу "Плутон", попав 13-дюймым снарядом в его среднюю группу паровых котлов и разворотив палубу.
После уничтожения миноносцев "Индиана" и "Глочестер" подошли к месту гибели крейсеров "Инфанта Мария Тереза" и "Алмиранте Окуендо", чтобы оформить сдачу, подобрать раненых и пленных, в то время как остальные корабли продолжали погоню за "Визкайя" и "Кристобаль Колон". За весь бой 3 июля "Индиана" получил попадания двух снарядов, но потерь в личном составе ни имел. 4 июля, после гибели испанской эскадры, броненосец с другими кораблями стоял у входа в бухту Сантьяго и мог принять участие в перестрелке с фортами.
10 июля "Индиана" и "Техас" совместно с крейсером "Бруклин" с 4 ч 30 мин до 7 ч пополудни (с перерывом для обмена пленными) бомбардировали Сантьяго. Эта стрельба оказалась крайне интересной из-за того, что корабельные пушки вели огонь главным калибром (по два выстрела с интервалом 5 мин) из бухты Аквадорес через горы по невидимой цели. Для корректировки огня применялись телефон и флажный семафор. Первые снаряды упали между позициями осаждавших и городом, а остальные разрушили несколько жилых домов. Огонь оказался малоэффективным из-за неправильного определения дистанций. Позднее японцы так же будут обстреливать перекидным огнём русский флот в Порт-Артуре, что для "некоторых" окажется "новым" и неожиданным. 11 июля "Индиана" участвовал в повторном обстреле Сантьяго и находился там до капитуляции его гарнизона (14 июля). Далее он принял участие в блокаде южного побережья Кубы.
Боевые повреждения корабля за всю кампанию оказались незначительными, а его машины были в удовлетворительном состоянии, хотя и более худшем, чем у других броненосцев. К 12 августа, концу войны с Испанией, "Индиана" входил в число 11 кораблей I класса действующего флота Соединённых Штатов.
Недолгий ремонт после окончания кампании восстановил боевые и ходовые качества броненосца. Позднее "Индиана" неоднократно модернизировался, но всё-таки продолжал неуклонно стареть, уступая место более молодым собратьям. Обычно корабль перед ремонтом сдаёт боезапас, излишки топлива и спускает вымпел, лишь временно выходя из кампании. Далее он может восстанавливаться либо усовершенствоваться разное время: от нескольких дней, недель или месяцев до многих лет, что во многом зависит от наличия денег и производственных мощностей ремонтного завода. При этом корабль продолжает оставаться в составе флота и его из списков не вычёркивают.
Так было и с броненосцем 'Индиана", на котором за его немалую для корабля жизнь различные работы с механизмами и вооружением производились часто.
Вскоре после войны с Испанией высота обеих дымовых труб броненосца была заметно увеличена для улучшения тяги паровых котлов (в 1898-1900 гг. [5; 10]).
Но дважды он даже выводился из боевого состава флота: с 29 декабря 1903 г. по 9 января 1906 г. и с 23 мая 1914 г. по 24 мая 1917 г.
Первый раз, когда корабль ремонтировался и перевооружался, на нём были частично сбалансированы башни главного калибра (вероятно, все шесть), сняли торпедные аппараты и в 1904 г. заменили котлы: шесть (возможно, только четыре главных) цилиндрических огнетрубных на восемь водотрубных системы Бабкок-Вилькокса, считавшихся более лучшими, чем Никлосса. [5; 9; 11; 4]
Изменения коснулись и вспомогательной артиллерии, пушки которой перераспределились следующим образом. 152-мм нескорострельные орудия "Индианы", бывшие уже несовершенными во время достройки броненосца, оказались полностью устаревшими. Все четыре 6-дюймовые пушки сняли, а вместе с ними и большую часть 57-мм. Их заменили двенадцать противоминных 76-мм пятидесятикалиберных орудий: четыре на палубе надстройки посредине корабля (вместо 57-мм пушек), по одной на каждой 8-дюймовой и по две на 13дюймовой орудийных башнях. [11; 9; 5] Новые противоминные пушки были такими же, как на более современных броненосцах "Коннектикут" (ВВ 18) и "Миссисипи" (ВВ 23).