ГнРГ стимулирует продукцию гонадотропных гормонов гипофиза – ЛГ и ФСГ. ЛГ, ФСГ, а также ТТГ и плацентарный хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) являются гликопротеидами, состоящими из общих для всех α-субъединиц и специфичеких â-субъединиц. Кроме того, ХГЧ и ЛГ имеют высокогомологичные â-субъединицы, что позволяет использовать для лечения больных более дешевые препараты ХГЧ. В первом триместре беременности секреция Т и АМГ осуществляется автономно, со второго триместра – под влиянием ХГЧ плаценты. В 13 недель начинается синтез ЛГ и ФСГ гипофизом и созревание нейросекреторных ГнРГ-секретирующих нейронов, а к третьему триместру беременности биосинтез и секрецию половых гормонов контролируют и плацентарный ХГЧ, и гонадотропные гормоны гипофиза. При этом концентрация Т в крови плода к 20-й неделе внутриутробного развития сопоставима с его уровнем у взрослых мужчин и постепенно уменьшается к концу беременности.
Рис. 2.11. Регуляция эндокринной функции семенников (по: Шабалов Н. П., 2003)
ЛГ и ФСГ являются стимуляторами эндокринной и сперматогенной функций яичка. ЛГ регулирует продукцию и секрецию Т в клетках Лейдига, а ФСГ индуцирует процессы сперматогенеза. В связи с тем, что у мужчин рецепторы ЛГ находятся на клетках Лейдига, его иногда называют гормоном, стимулирующим интерстициальные клетки. ЛГ стимулирует синтез и секрецию половых стероидов клетками Лейдига, а также дифференцировку и созревание этих клеток. ФСГ способствует созреванию сперматогенного эпителия и, по всей вероятности, усиливает реактивность клеток Лейдига по отношению к ЛГ, индуцируя появление ЛГ-рецепторов на клеточных мембранах. ЛГ и ФСГ, взаимодействуя со специфическими рецепторами на мембранах клеток Лейдига и Сертоли, активируют аденилатциклазу, что ведет к повышению содержания в них цАМФ, который активирует фосфорилирование различных клеточных белков. Интенсивность образования гонадотропинов в гипофизе зависит от функционального состояния гонад (от уровня секреции андрогенов и ингибина), поскольку в регуляции тестикулярных функций важнейшее значение имеют обратные связи, замыкающиеся на различных уровнях. Так, наблюдается четкая обратная связь уровней ЛГ и Т: Т ингибирует секрецию ЛГ. По-видимому, эта обратная связь опосредуется лишь свободным Т, а не связанным с ССГ. Существует предположение, что в механизме ингибирующего влияния Т на ЛГ участвует не сам Т, а другие стероиды, в которые он трансформируется. В этом процессе может принимать участие и внутриклеточное превращение Т в ДГТ либо в Е2. Известно, что экзогенный Е2 подавляет секрецию ЛГ в гораздо меньших дозах, нежели Т или ДГТ. Ингибирующее влияние эстрогенов на секрецию ЛГ играет важную роль в снижении секреции Т при ожирении, когда за счет повышения активности ароматазы в жировой ткани возрастает содержание эстрогенов. Однако, поскольку экзогенный ДГТ также обладает ингибирующим действием и при этом сам не подвергается ароматизации, ароматизация, очевидно, не является необходимым процессом для проявления ингибирующего эффекта андрогенов на секрецию ЛГ. Более того, сам характер изменения импульсной секреции ЛГ под действием Е2, с одной стороны,иТиДГТ – сдругой, различен, что может указывать на разницу в механизме действия этих стероидов (Дедов И. И., Калинченко С. Ю., 2006).
Большие дозы Т способны ингибировать и ФСГ, хотя физиологические концентрации Т и ДГТ таким эффектом не обладают. Эстрогены подавляют секрецию ФСГ даже более интенсивно, чем секрецию ЛГ.
Обратная связь между тестикулами и центрами регуляции их функций замыкается и на уровне гипоталамуса, в клетках которого найдены рецепторы Т, ДГТ и Е2, а также имеются ферменты превращения Т в ДГТ (5α-редуктаза) и Е2 (ароматаза).
Дополнительное значение в регуляции андрогенеза в мужском организме имеет пролактин (ПРЛ). Исследования последних лет показали, что ПРЛ является гормоном широкого спектра действия, в том числе и регулятором половой функции у мужчин. ПРЛ потенцирует действие ЛГ и ФСГ, направленное на восстановление и поддержание сперматогенеза, увеличивает массу яичек и семенных канальцев, усиливает обменные процессы в яичке. Совместное назначение ЛГ и ПРЛ значительно больше повышает содержание Т в плазме крови, чем при назначении только ЛГ. ПРЛ подавляет образование ДГТ в предстательной железе за счет торможения активности 5α-редуктазы. Изменяя, таким образом, обмен андрогенов, ПРЛ стимулирует секрецию предстательной железы, по сравнению с ее ростом. У мужчин отчетливо прослеживается зависимость между содержанием ПРЛ в эякуляте и числом подвижных сперматозоидов. В зависимости от степени снижения концентрации ПРЛ отмечаются низкая подвижность сперматозоидов, олиго- и азооспермия. Высокие концентрации ПРЛ также замедляют спермато- и стероидогенез. Кроме того, ПРЛ стимулирует стероидогенез в надпочечниках и чувствительность андрогензависимых тканей к тестостерону. Однако повышенный уровень ПРЛ оказывает отрицательное влияние на секреторную функцию клеток Лейдига. Отмечено тормозящее действие гиперпролактинемии и на секрецию гонадотропинов.
Процесс сперматогенеза у человека и животных прекращается после выключения гипофиза. В таких случаях сперматогенез блокируется уже на этапе сперматоцитов 1-го порядка еще до редукционного деления. Ученые считают, что ФСГ стимулирует рост семенных канальцев и функцию сустентоцитов, а также инициирует митотическую фазу сперматогенеза (от сперматогоний до сперматоцитов). Под влиянием ЛГ функционируют гландулоциты, вырабатывая Т, который обеспечивает заключительную фазу сперматогенеза (спермиогенез) – превращение сперматоцитов в сперматиды и созревание их в сперматозоиды.
Хотя гипоталамо-гипофизарная регуляция половой функции осуществляется по классической схеме, основанной на принципах прямой и обратной связи, она имеет уникальную особенность – волнообразный характер активности. Первый пик повышенной активности относится к эмбриональному периоду, и у плодов мужского пола повышенный уровень андрогенов и АМГ обеспечивает нормальную дифференцировку семенников, внутренних и наружных половых органов.
В течение первой недели жизни из организма новорожденного интенсивно выводятся гормоны плацентарного происхождения (прогестерон, эстрогены, плацентарный лактоген, ХГЧ, ПРЛ), в результате чего уровни гонадотропных гормоновиТвкрови снижаются, а затем начинают повышаться. С 12-го дня и примерно до 6-месячного возраста наблюдают 2-й период повышенной активности гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. У мальчиков уровни ЛГ и ФСГ повышаются постепенно, достигая максимальных значений к 3-месячному возрасту, и постепенно снижаются к 6 месяцам. Уровень Т в крови в этот период достигает нижней границы нормы для взрослых мужчин. Именно в этом возрасте в результате высокой чувствительности клеток Лейдига к экзогенному ХГЧ наиболее эффективно консервативное лечение крипторхизма.
Период постнатальной активации гипоталамо-гипофизарной системы сменяется длительным периодом торможения. Со второго полугодия жизни снижается активность центров гипоталамуса, контролирующих секрецию гонадотропинов, в результате снижаются уровни ЛГ, ФСГиТвкрови. Период физиологического покоя, или ювенильной паузы, продолжается до конца препубертатного периода (примерно до 9 – 10 лет).
Период полового созревания начинается с постепенного снижения сдерживающего влияния ЦНС и чувствительности гипоталамо-гипофизарного комплекса к отрицательному влиянию половых стероидов, что сопровождается увеличением секреции ЛГ и ФСГ, формированием связанной со сном импульсной секреции ЛГ и повышением продукции андрогенов семенниками. Одновременно увеличивается секреция андрогенов корой надпочечников.
В пубертатном периоде под влиянием андрогенов происходит рост внутренних и наружных половых органов и придаточных желез, формируются вторичные и третичные половые признаки, повышается продукция СТГ, ускоряется линейный рост и развитие мышц, изменяется распределение жировой ткани. Кроме того, начинают созревать зародышевые клетки и формируются зрелые сперматозоиды.
2.3. Исследование функции гонад у мальчиков
Исследование функции гонад у мальчиков осуществляется по следующей схеме.
1. Оценка состояния тестикул, наружных половых органов, стадии полового развития, типа телосложения, роста и «костного возраста». 2. Исследование содержания гонадотропных и половых гормонов в крови и экскреции их метаболитов с мочой с учетом суточных ритмов.
3. Проведение функциональных проб для оценки стероидогенеза в гонадах и состояния гипоталамо-гипофизарной системы.
4. Визуализация тестикул и простаты у мальчиков (ультрасонография). Этот метод может быть использован у мальчиков с крипторхизмом, а также у детей с неясным полом.