Читать интересную книгу Заболевания и травмы периферической нервной системы - Мирослав Одинак

Схема 2.2. Патогенез диабетической полиневропатии

Существенный вклад в формирование диабетической невропатии вносит прямое повреждающее действие фруктозы за счет повышения неферментативного гликирования структурных белков нерва. Кроме того, активация полиолового пути истощает пул миоинозитола. Миоинозитол – шестиатомный циклический спирт. Поскольку по строению он очень сходен с глюкозой, эти вещества конкурируют за один и тот же транспортер. Таким образом, гипергликемия снижает концентрацию миоинозитола. Имеются доказательства, что в тканях, склонных к развитию хронических осложнений диабета, регистрируется истощение запасов миоинозитола. Это вещество необходимо для передачи нервных импульсов, так же как и для аксонального транспорта ионов Nа, К и Са. Миоинозитол является субстратом для синтеза фосфомиоинозитола и других фосфолипидов мембран, которые модулируют активность Nа/К-АТФазы – фермента, отвечающего за энергетический метаболизм нерва. Снижение активности Nа/К-АТФазы и повышение уровня внутриклеточных ионов натрия снижает трансмембранный потенциал, нарушает энергетический обмен в нерве, внутриаксональный транспорт и скорость передачи нервного импульса, а также перенос медиаторов в синапсе. Другим следствием повышения активности сорбитолового пути является повышение синтеза несульфатированного гликозаминогликана – гепарана, что ухудшает мезангиальную функцию клеток.

Термин «гликирование» означает реакцию конденсации между альдегидной группой и аминогруппой. Если в этой реакции участвует глюкоза, то используется термин «гликозилирование». Помимо глюкозы в процессе гликозилирования могут участвовать и другие вещества, такие как фруктоза. Формирование конечных продуктов гликозилирования является необратимым процессом, который затрагивает, главным образом, структурные белки. Эти вещества не разрушаются, даже если уровень глюкозы в крови нормализуется. Таким образом, изменяются первоначальная структура белков и функции, присущие той ткани, частью которой они являются. Взаимосвязь между продуктами гликирования (продуктом Амадори), миелином и макрофагами рассматривается как первая стадия демиелинизации. Процессы гликозилирования нервной системы касаются прежде всего структур миелина и тубулина, с чем связана дезорганизация миофибрилл и нейроцилиндров. Гликозилирование интранейрональных белков нарушает ретроградный аксональный транспорт.

Схема 2.3. Патогенез диабетической микроангиопатии (Дедов И. И., Фадеев В. В., 1998)

В условиях хронической гипергликемии происходит гликозилирование альдозоредуктазы, что приводит к повышению ее активности. Таким образом, эти процессы активируют сорбитоловый путь метаболизма глюкозы и вносят вклад в усиление образования сорбитола и истощение пула миоинозитола.

В генезе микроангиопатий существует и механизм ферментативного гликирования, в котором участвуют лизил-гидроксилаза, глюкозил-трансфераза и галактоза-трансфераза. Имеются убедительные доказательства того, что гипергликемия может усиливать и этот процесс.

Оксидативный стресс – один из наиболее активно разрабатываемых в последние годы аспектов патогенеза сахарного диабета. С раскрытием механизмов формирования оксидативного стресса связываются перспективы профилактики и лечения поздних осложнений заболевания. Известно, что продукты гликирования являются катализаторами реакции образования свободных радикалов. Процессы гликирования протеинов повышают активность оксидативных факторов и, прежде всего, FGEs, снижают уровень оксида азота. Дополнительную роль играет эндоневральная гипоксия, которая вносит свой вклад в повышение активности свободных радикалов, снижение антиоксидантной защиты (схема 2.4). Кроме того, гликозилированные белки и насыщенные липиды могут самоокисляться, что еще более повышает степень окислительного стресса.

Дефицит оксида азота, являющегося вазодилататором, в условиях оксидативного стресса и гликозилирования белков приводит к вазоконстрикции (в том числе vasa nervorum), усугубляя гипоксию тканей, и снижает активность Nа/К-АТФазы нервной ткани.

Таким образом, механизмы гликозилирования белковых структур, активация полиолового шунта, истощение запасов миоинозитола и поражение невральных сосудов тесно взаимосвязаны.

При сахарном диабете зарегистрировано снижение уровня нейротрофических факторов, в том числе факторов роста нервов. Снижение образования ФРН происходит главным образом вследствие сосудистых и метаболических нарушений, характерных для СД. Это приводит к дефициту аксонального транспорта с последующей аксонопатией и денервацией тканей. Если роль ФРН в функции соматической нервной системы не вызывает сомнений, то его влияние на автономную нервную систему на данный момент остается до конца не ясным. Дополнительную роль в формировании диабетической невропатии играют нейротропные эффекты инсулина. Имеются доказательства, что инсулин оказывает как непосредственное действие на фактор роста нерва, так и опосредованное – через инсулиноподобные ФРН.

Было установлено некоторое структурное сходство инсулина и ФРН и, как следствие, возможность перекрестной реакции антител к инсулину с антителами к ФРН. Не исключается возможность вторичного образования аутоантител в результате действия других механизмов, ведущих к повреждению нейронов. Получены данные о наличии антител к структурам нервных тканей: симпатическим ганглиям, блуждающему нерву, декарбоксилазе глютаминовой кислоты (GAD) – у больных СД 1-го типа с периферической и автономной невропатией.

В последние годы большой интерес представляют генетические предпосылки формирования диабетической невропатии (ДН).

Схема 2.4. Механизмы, отвечающие за увеличение продукции свободных радикалов и развитие окислительного стресса, ведущие к нарушению микроциркуляции и функции нервов при диабете (по: Van Dam P. S., Bravenboer B., 1997)

В исследованиях, проведенных J. Le Beau (1994), показано, что в патогенезе заболевания принимают участие гены, контролирующие синтез ламинина – гликопротеина, состоящего из одной большой цепи А и двух небольших цепей: В1 и В2. Ламинин является составной частью базальной мембраны капилляров и принимает участие в процессах регенерации и роста нейронов. По мнению ряда авторов, при СД отсутствует нормальная экспрессия гена В2 ламинина, что может иметь определенное значение в патогенезе диабетической невропатии.

Повышение концентрации глюкозы приводит к активации в клетках сосудистого эндотелия экспрессии ряда генов, включая гены альдозоредуктазы. Основываясь на данных современных зарубежных исследований, можно предположить, что факторами риска ДН являются аллель 23 и генотип 23/24; напротив, аллель 25 и генотип 24/25 предохраняют от раннего развития данного осложнения сахарного диабета.

Второй генетической детерминантой, дефект которой в генезе неврологических и сосудистых поражений трудно переоценить, является метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР). Нарушение активности этого фермента приводит к повышению концентрации гомоцистеина в сыворотке крови. Регуляция уровня гомоцистеина в крови зависит от многих ферментативных систем (прежде всего, цистатионин-β-синтетазы, МТГФР и метионинсинтетазы), а также от уровня кофакторов (витамина В12 и В6) и фолиевой кислоты. За последние 2 года, благодаря клонированию гена МТГФР стали понятны молекулярные механизмы, лежащие в основе этого патологического процесса. Высокая частота встречаемости данной мутации в российской популяции и возможность эффективной профилактики с помощью высоких доз фолиевой кислоты диктуют необходимость проведения широких генетических исследований в группе больных сахарным диабетом для профилактики неврологических и сосудистых осложнений.

Гистологическими признаками диабетической полиневропатии являются уменьшение числа аксонов в стволах периферических нервов, повреждение как миелинизированных, так и немиелинизированных волокон, причем дистальный дефект выраженнее проксимального. Выявляется снижение количества нейронов в спинномозговых ганглиях и передних рогах серого вещества спинного мозга. Наблюдаются очаги сегментарной демиелинизации и ремиелинизации, первичные или вторичные, обусловленные аксональной дегенерацией. Зафиксированы изменения сосудов и соединительнотканных образований нервных стволов: пролиферация и гипертрофия эндотелиальных клеток, истончение и удвоение базальной мембраны капилляров, увеличение числа запустевающих капилляров, уменьшение плотности эндоневрального капиллярного русла и наличие большого количества агрегатов форменных элементов крови, увеличение интерфасцикулярных пространств и отложений коллагена. Дегенеративные изменения обнаружены также в клетках симпатических ганглиев; демиелинизация, дегенерация и уменьшение числа аксонов отмечены в волокнах вегетативных нервов.