средой для реверсии авирулентных форм холерного вибриона в вирулентные. Но после введения обычной кишечной микрофлоры беспрепятственный рост холерных вибрионов прекращается и их число в 4,7 – 61,15 раза уменьшается. Интересно, что оральная или парентеральная иммунизация приводила к сокращению числа вибрионов не более чем в 1,5 – 2,8 раза. Данные опыты
in vivo согласуются с установленным
in vitro подавлением роста вибрионов и снижением их концентрации при одновременном внесении в среду холерных вибрионов и кишечной палочки.
При наличии благоприятных условий за 12 – 24 ч происходит колонизация бактериями слизистой оболочки тонкого отдела кишечника. Вибрионы проникают в слизистый гель, покрывающий энтероциты, и адгезируют к поверхности этих клеток. Адгезия имеет вначале неспецифический характер, затем происходит специфическое взаимодействие адгезина бактерий и рецептора энтероцитов. Что касается природы адгезинов и рецепторов, то этот вопрос в настоящее время еще не решен и нуждается в дальнейшей разработке.
В тонкой кишке микробы размножаются и вырабатывают токсин, который вызывает интенсивное выделение тканевой жидкости в просвет тонкой кишки, достигающее 1 л в течение часа. В результате происходит сгущение крови и обезвоживание тканей организма.
Интенсивное размножение и разрушение вибрионов сопровождается выделением большого количества эндо- и экзотоксичных субстанций. Воспалительная реакция не развивается. Проведенные в последние годы в США исследования по выделению генов холерного вибриона во многом объяснили механизм заболевания. Оказалось, что холерная бактерия становится смертельной лишь в комбинации с неким еще не найденным вирусом. Результатом их взаимодействия является выработка токсина. Именно этот токсин, действуя на стенки пищеварительной системы, вызывает смертельный симптом холеры – непрекращающуюся диарею, которая приводит к обезвоживанию организма. Ученые обнаружили, что одна из хромосом обладает так называемой системой «захвата генов», которая предположительно может участвовать в процессе преобразования безобидной бактерии холеры в смертоносный патоген. Основная патогенетическая роль отводится продуктам жизнедеятельности микробов и прежде всего экзотоксину. Действие энтеротоксина на рецепторы энтероцитов сходно с гормональным влиянием. Экзотоксин – холероген, проникая в энтероциты через рецепторные зоны, активирует аденилатциклазу, которая способствует усилению синтеза циклического 3S,5S-аденозинмонофосфата (цАМФ). Это приводит к повышению секреции энтероцитами электролитов и воды в просвет тонкой кишки в довольно постоянном соотношении: 135 ммоль/л натрия, 18 ммоль/л калия, 48 ммоль/л гидрокарбоната и 100 ммоль/л хлора (или 5 г натрия хлорида, 4 г натрия гидрокарбоната и 1 г калия хлорида в 1 л испражнений). В механизме тонкокишечной гиперсекреции определенная роль отводится простагландинам, стимулирующим синтез цАМФ, и фосфодиэстеразе, ингибирующей стимулированный цАМФ транспорт воды и электролитов в просвет кишки. Наряду с повышением секреции жидкости в тонкой кишке возникает понижение реабсорбции воды в толстой кишке, что обусловливает появление характерной водянистой диареи и впоследствии – рвоты, объем которых при тяжелом течении болезни может достигать 30 л и более в сутки. Все это ведет к развитию внеклеточной изоосмотической дегидратации, гиповолемии со сгущением крови и нарушением микроциркуляции, повышением канальцевой реабсорбции воды и солей. Поэтому при тяжелом течении холеры на первый план выступают тканевая гипоксия, метаболический ацидоз и респираторный алкалоз, недостаточность функции почек, печени, миокарда, а также выраженная гипокоагуляция крови, которые определяют неблагоприятный исход болезни. Одновременно с дегидратацией возникает деминерализация, в особенности выражена гипокалиемия, которая проявляется резкой мышечной слабостью, нарушением функции миокарда, парезом кишечника и поражением почечных канальцев.
В патогенезе холеры представляет интерес и дерматонекротический фактор вибриона, который может оказывать и общетоксическое действие.
Выделяют четыре степени обезвоживания организма: I – потеря жидкости в объеме 1 – 3 % массы тела; II – потеря 4 – 6 %; III – потеря 7 – 9 %; IV – потеря жидкости в объеме 10 % массы тела и более. При дегидратации I степени нет заметных физиологических нарушений. Дегидратация II степени проявляется незначительным уменьшением объема циркулирующей крови и тканевой жидкости. Для дегидратации III степени характерно существенное уменьшение объема циркулирующей крови, снижение пульсового давления, некоторое уменьшение почечного кровотока, умеренные расстройства периферического кровообращения, сопровождающиеся преходящими метаболическими сдвигами. Дегидратация IV степени (алгидный период) характеризуется развитием дегидратационного шока со значительным уменьшением объема циркулирующей крови, венозного возврата и систолического объема, с увеличением гематокрита и резким нарушением периферической гемодинамики, тканевой гипоксией, декомпенсированным метаболическим ацидозом и респираторным алкалозом. При дегидратации IV степени наблюдается выраженная гипотензия, практически полное прекращение клубочковой фильтрации, азотемия, мышечные фибрилляции, кожная гипотермия (от лат. algor – холод). При отсутствии своевременной и адекватной терапии дегидратация и метаболические расстройства становятся необратимыми.
У умерших от холерного алгида вследствие резкого обезвоживания и деминерализации отмечается характерное «лицо Гиппократа» с запавшими глазами и заострившимися чертами, землистым цветом кожи, иногда принимающей синюшный оттенок. Крупные багрово-фиолетовые пятна, судорожное сокращение мышц конечностей напоминают «позу бойца или боксера», морщинистость и синюшность кожи, особенно пальцев рук, – «руки прачки». Кожа, подкожная клетчатка и мышечная ткань на разрезе плотные, выступающая кровь имеет дегтеобразную консистенцию, напоминая «смородинное желе».
У умерших больных отмечается перераспределение крови, скопление ее в крупных венах и запустение капиллярной сети. Однако наряду с ишемическими участками встречаются и участки стазового капиллярного полнокровия. Особенно это характерно для желудочно-кишечного тракта, легких и печени. Часто наблюдаются дистрофические изменения в миокарде и печени. Закономерны изменения в почках. Почки уменьшены в размерах, капсула их легко снимается, клубочки переполнены кровью, отмечается жировая и вакуольная дистрофия извитых и проксимальных канальцев. Кишечник переполнен мутной жидкостью. На основании прижизненных цитоморфологических исследований показано, что во всех участках пищеварительного тракта наблюдается выраженный экссудативный процесс, однако десквамации эпителия ворсинок тонкой кишки нет, структура и функция его не нарушены.
Клиническая картина. Инкубационный период длится от нескольких часов до 5 сут. Развивается болезнь остро с внезапного безболезненного поноса. У большинства больных испражнения с самого начала носят водянистый характер, представляя собой мутновато-белую жидкость с плавающими хлопьями, они не имеют запаха и по внешнему виду напоминают рисовый отвар. В тяжелых случаях начальный объем стула может превышать 1 л. Уже в первые часы от начала заболевания потери жидкости могут составить несколько литров, что быстро ведет к тяжелому состоянию больного. Вслед за поносом внезапно появляется рвота (важное дифференциально-диагностическое отличие от острых ОКИ), она не сопровождается каким-либо напряжением и ощущением тошноты, очень быстро становится водянистой и также похожей по виду на рисовый отвар. Вскоре появляются сильные мышечные судороги, чаще в области икр.
В результате обезвоживания черты лица заостряются, глаза западают, кожа становится холодной на ощупь, легко собирается в складки и медленно расправляется. Голос становится сиплым и исчезает, появляется одышка, температура тела падает ниже нормы.
Наряду с тяжелыми случаями болезни бывают легкие, протекающие с умеренными потерями жидкости, и бессимптомные, при которых зараженный остается как бы здоровым, но с калом выделяет холерные вибрионы.