Генетические исследования устойчивых к линезолиду штаммов стафилококков и энтерококков впоследствии показали, что устойчивость к этому антибиотику дает любая и3 дюжины различных мутаций. Хуже того, такие мутанты сами по себе оказались исключительно приспособленными микробами. К 2005 году они были уже широко распространены, хотя и в небольшом количестве, в медицинских учреждениях всего мира и обнаруживались даже у пациентов, никогда не принимавших линезолид. За полвека, прошедшие со времен внедрения пенициллина, ускоряющийся ход выработки микроорганизмами устойчивости к антибиотикам поставил под угрозу наши ранние завоевания и превратил борьбу с микробами в своего рода марафон, в котором наши соперники стали заметно вырываться вперед.
Старые привычки, новые открытия
“Болеть в больнице может быть очень опасно”, — говорит специалист по инфекционным заболеваниям Кёртис Донски. Опрятный, застегнутый на все пуговицы уроженец Среднего Запада, он заявляет это без малейшего намека на иронию, сидя в своем кабинете в Медицинском центре Стоукса Управления по делам ветеранов в Кливленде. В 1991 году, сразу по окончании медицинской школы, проходя резидентуру в Больнице Мириам Брауновского университета, он вступил в борьбу с одной из первых вспышек инфекций, вызываемых устойчивыми к ванкомицину энтерококками. В 1995 году он начал работать в Кливленде, в Кейсовском западном университете, получив грант на исследование генов, стоящих за устойчивостью штаммов VRE ко многим антибиотикам одновременно.
Еще на заре своей медицинской карьеры дотошный Донски продемонстрировал мастерство в трудоемкой лабораторной работе вроде той, что требуется для анализа генов устойчивости и отслеживания их распространения.
Однако в более широком плане он интересовался прежде всего запутанным вопросом о механизмах, позволяющих этим кишечным супермикробам так легко перескакивать от одного пациента к другому в стенах больницы. Клетки VRE могли передаваться через зараженные инструменты и руки, но сотрудники больниц сами заражались редко, как и те, с кем они контактировали за пределами медицинских учреждений.
“Картина, которую мы наблюдали, была совсем непроста, — говорит Донски. — Устойчивые к ванкомицину микробы обнаруживались отнюдь не только у пациентов, принимавших ванкомицин. Пациенты, получавшие другие, неродственные ванкомицину антибиотики, тоже были склонны подхватывать VRE". Донски стал исследовать эту проблему, как он это называет, “с экологической точки зрения”, сосредоточившись на изучении штаммов VRE в их естественной среде обитания, а именно в кишечнике, особенно при приеме антибиотиков.
В своей исследовательской лаборатории в больнице Управления по делам ветеранов Донски давал антибиотики мышам в режиме последовательности циклов из препаратов разных классов. Через несколько дней после начала любого такого цикла он впрыскивал каждой мыши порцию питьевой воды, содержащей клетки VRE. Вскоре проявилась отчетливая закономерность: микробы поселялись в организмах мышей, получавших такие антибиотики, как клинда- мицин и метронидазол, известные своей эффективностью средства против анаэробных, то живущих в бескислородной среде, бактерий — а именно такие и преобладают в кишечнике здорового организма. Когда же Донски давал мышам антибиотики, не оказывающие существенного влияния на кишечную микрофлору (цефепим, азтреонам и другие), мыши быстро избавлялись от микробов, которых им скармливали.
Результаты, полученные Донски, отчетливо коррелировали с данными медицинских карточек пациентов его больницы. “Именно в организмах тех из них, кто получал антибиотики, вредные для нормальной кишечной микрофлоры, и поселялись внутрибольничные болезнетворные микробы, в частности клебсиеллы, клостридии и VRE. Продолжив изучение медицинских записей, Донски обнаружил, что если пациент подхватывал VRE, то продолжение курса антибиотика, действующего на анаэробных бактерий, приводило к поразительному всплеску численности устойчивого к антибиотику энтерококка. В течение нескольких дней концентрация VRE в стуле пациента могла возрастать в сотни тысяч раз! Такие исключительные концентрации, по сути, гарантировали попадание VRE из стула пациента на расположенные в его палате предметы: микробы случайно переносились прикосновениями и движениями на другие части тела, халаты и белье, кнопки вызова, спинки кроватей, посуду, поверхности столов и так далее. Столь широкое распространение инфекции существенно увеличивало вероятность попадания бактерий в кровоток пациента через катетер или капельницу и одновременно способствовало передаче VRE другим пациентам через руки врачей, медсестер и санитаров.
Обнадеживало в полученных Донски данных то, что когда врачи переводили пациента на антибиотики, не столь вредные для кишечной микрофлоры, нормальные кишечные бактерии быстро восстанавливали свою численность и подавляли VRE, так что вскоре эти микробы оставались в кишечнике лишь в следовых количествах. Частота заражений крови при этом сокращалась, как и частота передачи VRE от пациента к пациенту. Когда в конце 2000 года Донски опубликовал результаты своего исследования в New England Journal of Medicine, этим он, по сути, обеспечил себе повышение на, быть может, неблагодарную должность начальника инфекционного контроля — конечно, почетную, но требующую от него постоянно давить на врачей, добиваясь от них избавления от закоренелых и опасных привычек.
Например, в 2001 году, подготовив обзор практики прописывания медикаментов, Донски обнаружил, что многие врачи, имеющие степень доктора медицины, не только без необходимости выбирали вредные для кишечной микрофлоры антибиотики, но и вообще прибегали к антибиотикам в случаях, когда в этом не было никакой нужды. Проблема была даже не в том, что врачи по ошибке прописывали антибиотики при вирусных, то есть небактериальных, инфекциях. Некоторые из них использовали антибиотики, пытаясь предотвратить возможные бактериальные инфекции, а многие другие держали пациентов на антибиотиках намного дольше, чем это было необходимо.
“Это выглядело так, будто, однажды прописав пациенту антибиотики, они уже неохотно решались на прекращение их приема”, — говорит Донски. Но Донски знал, что использование антибиотиков в качестве заграждения от инфекции дает противоположный эффект. Обсчитав имеющиеся данные, он продемонстрировал: каждый день, проведенный пациентом на антибиотиках, существенно повышает риск подхватить VRE или другую устойчивую к ним внутрибольничную инфекцию. Им было показано, что госпитализированных пациентов в целом лечили антибиотиками почти на треть времени дольше, чем это было оправданно. При этом Донски говорит, что если данные его отчета за 2001 год и неточны, то лишь в сторону недооценки проблемы, потому что оттуда исключены пациенты отделений интенсивной терапии, где врачи вынуждены принимать относительно антибиотиков решения, от которых может зависеть жизнь, и нет времени выяснять, нужно их применять или нет.
Но и сегодня слишком много врачей, несмотря на выслушиваемые в течение нескольких десятилетий лекции о вреде неоправданного использования антибиотиков, по-прежнему не видят в этих лекарствах ничего, кроме пользы, и исходят из принципа “в любом случае не повредит”, с досадой говорит Донски. “Они знают, что в долговременной перспективе злоупотребление антибиотиками может способствовать выработке устойчивости, но непосредственной угрозы такого злоупотребления по-прежнему не осознают”. Микроб, который наконец открыл глаза многим врачам, попал в газетные заголовки в декабре 2005 года, когда были опубликованы данные об общенациональной эпидемии высокоустойчивого к антибиотикам и смертоносного штамма клостридии Clostridium difficile.
Врачам и фармацевтам с начала семидесятых годов известно, что С. difficile — самый обычный возбудитель поносов, развивающихся после применения антибиотиков. Этот микроб стал источником неприятностей после внедрения антибиотиков широкого спектра действия, таких как клин- домицин. Как выяснилось, наделенные естественной устойчивостью к антибиотикам похожие на барабанные палочки споры С. difficile всегда были широко распространены в природе. Любой из нас время от времени проглатывает некоторое количество таких спор. С. difficile не вызывает никаких неприятностей — за исключением случаев, когда сплоченное естественное сообщество кишечных микроорганизмов оказывается нарушено антибиотиками, что позволяет этой бактерии вторгаться на чужую территорию. С. difficile обычно переживает период приема антибиотиков в состоянии спор, а затем, когда прием прекращается, выходит из спор и в массе плодится, опережая нормальных обитателей толстой кишки, пытающихся вновь занять свое место. В конце концов естественная микрофлора обычно побеждает, изгоняя С. difficile из кишечника после нескольких дней расстройства. Но если ей это не удается, то вызывающие понос токсины С. difficile могут привести к развитию острого колита, или воспаления кишечника.