А есть ли практический успех в защите от таких болезней? Да, есть. Наиболее яркий, следующий пример. На Сардинии была очень широко распространена болезнь крови, которая называется бэта-талассемия. Человек от нее становится практически полным инвалидом и нередко гибнет ко времени полового созревания. На Сардинии за последние двадцать лет в двадцать пять раз сократилось частота рождения больных этой болезнью. Почему? Потому что врачи и биологи, зная ее механизм, информировали население о том, что они могут предсказать, что появится больной ребенок. Соответственно, можно принять решение о непродолжении беременности или сделать следующую попытку, что практически то же самое, чтобы появился ребенок здоровый. И люди стали принимать такое решение. В 25 раз частота упала. Я спросил у специалистов, почему остались пять процентов больных детей и сейчас? Ведь можно все предсказать. Они говорят да, пять процентов супружеских пар, зная, что у них родится больной ребенок, тем не менее, решают продолжать беременность. Это их право.
Искоренение бета-талассемии на Сардинии – это наглядный пример того, как болезнь, которая выключала множество семей из нормальной жизни, исчезла как наиболее частая медицинская проблема семьи и проблема данной территории. И это может быть сделано для большинства болезней такого «простого» генетического типа. Но, к сожалению, они составляют малую часть от всех болезней человека. А другая часть болезней – и они гораздо более распространенные – это те, для возникновения которых важны много специфических генов и много факторов внешней среды. Ведущий специалист в нашей стране в этой области – это Владислав Сергеевич Баранов. И он, наверное, споет эту песнь лучше, чем я.
А.Г. Запевайте.
В.Б. Я хотел бы сказать, что действительно, практически любая болезнь, которую Вы можете сразу вспомнить – и сердечно-сосудистые заболевания, и психические заболевания – все это болезни, связанные с действием целого ряда факторов. Это, как правило, результат действия патологии или изменений нескольких генов на фоне действия повреждающей среды. То есть, сочетания каких-то факторов внешней среды и генов дают такой эффект. На этой картинке изображено, что действительно будь то нормальная жизнь, будь то какое-то болезненное состояние, все равно в их формировании остаются две составляющие. Это геном, составляющий основу наследственности человека, и внешняя среда. Эти две составляющие действуют от самых ранних стадий развития – от первой оплодотворенной клетки, зиготы, когда начинается развитие индивидуума. И до его, так сказать, последней черты. Каждый наш признак это, по сути говоря, взаимодействие этих двух стихий. Значительное число болезней, конечно, связано именно с действием многих генов.
Н.Я. Вообще в этом печальном списке болезней, насколько я помню, около тридцати тысяч строк. В каждой строке стоит название какой-то болезни. Меньше пяти тысяч – это те, которые возникают по схеме – «один ген, одно повреждение и одна болезнь». А остальные все – это действие многих генов и плюс факторы внешней среды. Основные болезни среди причин смертности здесь – сердечно-сосудистые, потом раковые и ряд других болезней.
Но я хотел обратить внимание на ту картинку, которая сейчас показалась. Все это, правда, про болезни в их качестве естественных причин смертности. Но реальной «неестественной» причиной, как правило, в развитых странах, в США, например, по оценке, является то, что лекарства пациенту прописали не то или не так. Это 20 процентов всех смертей. И это, по существу, одна из ведущих причин смертности. Хотя причина очень гетерогенная, лекарств ведь куча разных.
Здесь с точки зрения генетики очень интересная оказалась ситуация. Люди, на которых данное лекарство оказывало побочный эффект, оказывались генетически довольно однородными. То есть, они все имели какую-то особенность в своей генетической информации, которая делала их уязвимыми для данного лекарства. Они были специфической уязвимой мишенью для действия именно данного лекарства. И вообще когда фирма создает какие-то лекарства, насколько оно эффективно? Фирма считает, что если оно действует на 30–40 процентов больных клинически одинаково, это хорошо. Почему? Потому что у них на самом деле могут быть повреждены разные этапы обмена веществ, каждый из которых необходим для здоровья. И если лекарство действует на этот этап, а у пациента поврежден другой этап, то принимать его вовсе не надо, ничего, кроме разве что плохого, пациенту от лекарства не будет. То есть, лекарство может быть эффективно лишь для 30–40 процентов пациентов с данной болезнью, это нормально. Но побочные эффекты от приема лекарства должны наблюдаться не чаще, чем у одного процента пациентов. Иначе пойдет слишком много судов и потерь экономических, и фирма заботится, чтобы этого не было. Поэтому столь тщательно выясняют, каковы побочные эффекты лекарства, как часто и у кого они наблюдаются. И выясняется, что пациенты с побочными эффектами от данного лекарства – это часто генетически однородная группа. Это должна в будущем медицина все предсказывать. Причем, предсказание можно будет сделать еще до рождения во многих случаях. С тем чтобы сказать: ага, тебе такое-то лекарство применять нельзя. Ты в рисковой группе относительно него.
А.Г. Генная аллергия получается.
В.Б. Это направление, которое называется фармакогенетика. И действительно по статистике около ста тысяч человек погибают ежегодно в мире из-за того, что не учитываются эти генетические способности.
Н.Я. Индивидуальные.
В.Б. Индивидуальные особенности. Отсюда, действительно, у фирм была большая заинтересованность в программе «Геном человека» именно в двух направлениях. В направлении выяснения особенностей этой индивидуальной чувствительности к фармпрепаратам. А, во-вторых, к разработке направленного действия лекарств.
И я хотел бы обратить внимание на этом слайде на то, каким образом, почему люди по-разному реагируют на разные препараты. И из чего, собственно, складывается большинство заболеваний? Оказывается, большинство процессов, практически все процессы, которые происходят в организме, не контролируются каким-то одним геном. Они контролируются какой-то группой взаимосвязанных генов. И эти группы уже получили название «генные сети». Такая генная сеть показана на верхнем рисунке.
Но когда мы посмотрим на отдельных индивидов, а на нижнем рисунке показаны отдельные индивиды, у которых протекает тот же самый процесс, то оказывается, что нормы реакции у всех индивидов по данному процессу различны. И здесь есть риск, что, скажем, когда переходится пороговая какая-то граница, индивидуумы с повышенной чувствительностью подпадают в группу людей, которые заболевают. А другие, их большинство, не заболевают, как вы видите. Но ведь внешние факторы могут меняться. И как раз показано, что в случае усиления прессингового действия внешних фактов даже те, которые в норме не должны были болеть, у них порог так снижается, что они становятся чувствительными и заболевают.
Вот эти генные сети сейчас привлекают серьезное внимание генетиков. Биоинформатика ими особенно интересуется. Если мы сейчас посмотрим на следующий слайд, то увидим, как сложно представляется генная сеть такого заболевания, как бронхиальная астма, которым поражено почти четыре процента населения. Здесь различные группы генов. Здесь и гены, которые отвечают за иммунный ответ, здесь и гены, которые отвечают за реакцию бронхов на различные воздействия, здесь, конечно, эндокринные факторы. Особый интерес вызывает означенная розовым цветом группа генов, которая привлекла наш интерес. Это так называемые гены метаболизма, раньше они еще назывались гены детоксикации или гены системы детоксикации. Потому что логично было предположить, что внешние факторы, особенно химические вредные факторы, которые поступают в организм, они на всех будут действовать по-разному в зависимости от того, прежде всего, как эффективно они разлагаются и выводятся из организма.
И в случае бронхиальной астмы действительно нам удалось впервые показать, что целая система этих генов определяет чувствительность. И это позволяет нам сейчас реально тестировать детей. Особенно в семьях, где уже есть больной ребенок. Тестировать, чтобы выявить тех еще не заболевших детей, которые имеют явную предрасположенность к этому заболеванию. Эта область чрезвычайно интересна и важна. Мы назвали эту область предиктивная или предсказательная медицина. То есть, выяснение предрасположенности человека к тому или иному заболеванию в зависимости от особенностей его генов.
Н.Я. Индивидуальные особенности, безусловно, важны, но, вообще говоря, для каждого нашего признака, болезнь – один из них, существует определенный процент вероятности его проявления. Это особенно четко видно при исследовании идентичных близнецов по сравнению их с парами неидентичных близнецов. Здесь, например, показано, что при таких признаках, как, скажем, шизофрения, около 80 процентов пар, если болен один из идентичных близнецов, то болен и другой.