Проницательный исследователь из FDA была обеспокоена эффектами этого препарата и отказалась его рекомендовать. Благодаря ей препарат так и не появился на рынке в США, но граждане страны не были полностью от него защищены, так как компания распространяла образцы этого лекарства по всей стране даже без утверждения. Талидомид был запрещен во всем мире в 1962 году, и эта история привела к тому, что стали в обязательном порядке проводиться эксперименты на животных, а также рандомизированные исследования новых препаратов. Эти требования оказали большое влияние на эффективность и безопасность лечения. Пациенты теперь могли быть более уверены в том, что лекарства, которые прописывает доктор, не принесут вреда. Тем не менее, огромное множество препаратов не были проверены должным образом и по-прежнему широко распространялись. Потребовались десятилетия, прежде чем большинство из этих лекарств исчезли, но некоторые из них все еще существуют, хотя мы не знаем, эффективны ли они и в чем заключается их вред.
Вооружившись новыми требованиями, FDA тем не менее не сделала фактически ничего, чтобы ограничить права фармацевтической промышленности. Администрация разработала новую категоризацию лекарств и потребовала от производителей мелким шрифтом указывать в рекламных буклетах следующее: «Управление по контролю качества пищевых продуктов и препаратов (FDA) установило, что этот продукт является «потенциально эффективным».
Несомненно, было бы честнее сказать, что старые продукты были неэффективными, чем пускать пыль в глаза общественности. Специалист в области лекарственной эпидемиологии Джерри Аворн пояснил, что это на самом деле означает5:
«На всей планете Земля не существует ни толики убедительных доказательств того, что это лекарство сколько-нибудь полезно для какой-либо известной цели человеку или животному, но производитель потребовал дополнительные несколько лет на его изучение, и у нас нет политической силы, чтобы изъять его с рынка, до тех пор пока этот невыносимо долгий процесс не исчерпает себя».
Основной целью рандомизированных исследований является гарантия того, что бесполезные лекарства не появятся на рынке. Однако долгое время существовали проблемы с регуляторными требованиями, они есть и сейчас, спустя 50 лет. Все, что требуется для демонстрации эффективности лекарства, это показать, что в двух плацебо-контролируемых клинических испытаниях имеется статистически значимый эффект. Как я доказал в предыдущей главе, часто этот результат можно получить, даже если лекарство на самом деле абсолютно неэффективно.
Фармацевтические компании создают впечатление, что они играют по правилам, якобы следуя принципам клинической практики и другим требованиям, предъявляемым к рандомизированным исследованиям. Например, процедуры рандомизации, «ослепления», мониторинг центров проведения клинических испытаний для обеспечения правильной информацией.
Однако существует множество способов манипулировать клиническими испытаниями, чтобы их результаты принесли выгоду торговым представителям. При этом совсем не важно, какие результаты показал бы честный подход к науке. Манипуляции встречаются настолько часто и они настолько серьезны, что один из моих коллег считает, что опубликованные статьи о результатах промышленных испытаний – ничто иное как реклама лекарств, и только. На это я сухо заметил, что клинические испытания, спонсируемые промышленностью, даже не отвечают требованиям Европейского союза к рекламе6:
«Никто не должен выпускать рекламу соответствующего лекарственного продукта, если только она не стимулирует его рациональное использование, представляя его объективно и без преувеличения его свойств».
Неудивительно, что фармацевтическая индустрия манипулирует результатами. Разница между честным и не столь честным анализом данных может стоить миллиарды евро на мировом рынке (смотрите исследование CLASS в главе 13, стр. 248). Поэтому наивно ожидать, что промышленность будет проводить незаинтересованные исследования своих собственных продуктов с целью выяснить, лучше ли ее новое лекарство, чем плацебо или намного более дешевые альтернативы. Если бы у промышленности действительно были такие задачи, она бы сравнивала лекарства с «активным плацебо» и позволяла независимым исследователям проводить испытания.
«Лучшими» лекарствами оказываются те, данные по которым наиболее бессовестно смещены. Смещение часто начинается уже во время разработки плана клинического испытания, но независимые врачи, которые подвергают этот план критике, могут быть уволены или приобрести негативную репутацию среди других фармацевтических компаний как «не склонные сотрудничать»7.
Одна из лучших мер против смещенных результатов заключается в создании центрального комитета, который был бы «ослеплен» и независимо принимал решение, есть ли побочные эффекты у препарата или нет. Однако если такой комитет питается смещенной и выборочной информацией от спонсора, он в конечном итоге начнет ставить штамп качества на лживые клинические испытания. Именно это, кажется, и произошло в случае с тремя крупнейшими испытаниями сердечно-сосудистых лекарств, результаты которых были опубликованы в журнале, лояльном фарме, – «Медицинском журнале Новой Англии»8–10.
Независимые исследователи сравнили число сердечно-сосудистых происшествий, о которых сообщал в публикациях центральный комитет, с числом, представленным в FDA по тем же клиническим испытаниям11. Оказалось, что была опубликована ложь, представлявшая лекарства от спонсоров в лучшем свете по сравнению с контролем во всех трех случаях.
Названия лекарств, испытаний и спонсоров были следующими: прасугрель (prasugrel, испытание TRITON компании Daiichi Sankyo и Eli Lilly)8, розиглитазон (rosiglitazone, испытание RECORD компании GlaxoSmithKline)9 и тикагрелор (ticagrelor, испытание PLATO компании AstraZeneca)10. По сравнению со сведениями FDA из индивидуальных центров клинических испытаний, комитет более чем вдвое увеличил разницу в эффективности между лекарствами спонсоров и компараторами в испытаниях TRITON и PLATO (от 72 до 145 и от 44 до 89 сердечных приступов соответственно), в то время как в испытании RECORD число сердечных приступов снизилось с 24 до 8, что было также в пользу спонсора11.
Эти различия очень показательны. Вероятность, что такая большая разница в клиническом испытании PLATO произошла случайно, равна одному к пяти триллионам11, то есть подобное случается один раз в 20 миллиардов лет, а это дольше, чем все время существования Вселенной. К концу исследования TRITON определение сердечного приступа было сильно размыто, в результате чего частота сердечных приступов поднялась до 10% в группе контрольного лекарства, что также очень подозрительно. Наконец, ученый FDA доказал, что решение центрального комитета относительно испытания RECORD также было фальсифицировано (смотрите главу 15, стр. 264).
В не столь далеком прошлом ситуация была лучше. Независимые клинические исследователи были ключевыми игроками в области дизайна исследований, набора пациентов и интерпретации полученных данных12. Двадцать пять лет назад я руководил Северным координационным офисом клинических испытаний по СПИДу, и после того как мы провели испытание, спонсированное Северным медицинским исследовательским советом13, начались переговоры с фармацевтической компанией о проведении клинического испытания с ее продуктом и ее спонсорством. Во время встречи представителей компании и академических исследователей со всего мира я предложил внести изменение в протокол испытания. Оно было в интересах пациентов, так как затрагивало негативный аспект – влияние препаратов на качество жизни. К моему большому удивлению, один австралийский профессор заметил, что это предложение не в интересах компании. Я был настолько обескуражен, что независимый исследователь, набиравший пациентов, так себя ведет, что до сих пор помню его имя: Дэвид Купер. Во время кофе-брейка я обсудил это с несколькими коллегами, которые были, как и я, потрясены и возмущены. Один из них пытался угадать, сколько денег Купер получил от компании «за консультации».
В конце концов мы решили провести другое крупное клиническое испытание по СПИДу, только в странах Северной Европы, финансируемое компанией Bristol-Myers Squibb, которая уважала нашу академическую свободу и неподкупность. Мы все сделали сами. Написали протокол, провели мониторинг, проанализировали результаты и написали статью для публикации. После этого я посетил штаб-квартиру компании в Коннектикуте и рассказал им о наших результатах14. Компания ни разу не вмешалась в то, что мы делали. Это был редкий пример идеального сотрудничества с фармацевтической компанией.