Со временем отношения между Генкелем и Ломоносовым стали заметно ухудшаться. Нужно помнить, что Ломоносову исполнилось 28 лет, он был уже вполне сложившимся человеком, которого не могла не раздражать педантичная опека Генкеля, и, по всей вероятности, он своего раздражения не скрывал. Росло взаимное недовольство, завершившееся полным разрывом. В первых числах мая 1740 г. без денег и пожитков Ломоносов ушел из Фрейберга, чтобы вернуться на родину. После бесплодных попыток найти русского посланника Кайзерлинга Ломоносов вернулся в Марбург, где 26 мая обвенчался с Елизаветой-Христиной Цильх, с которой он близко познакомился во время учебы в Марбургском университете. После этого он снова отправился в путь, побывал в Амстердаме и Гааге, но поняв, что без разрешения Академии наук ему возвращаться в Петербург не следует, снова отправился в Марбург. Разрешение на выезд Ломоносов получил лишь в апреле 1741 г. и 8 июня прибыл в Петербург.
С этого времени началась его служба в Петербургской Академии наук, основанной Петром I и официально отпраздновавшей свое открытие в декабре 1725 г. В проекте Устава Академии, утвержденном Петром незадолго до его смерти, предусматривалось приглашение иностранных ученых, в обязанность которым вменялось вести научные занятия и заниматься подготовкой русских научных кадров в учрежденных при Академии университете и гимназии. На приглашение откликнулись люди блестящих способностей, проявить которые помогала чрезвычайно благоприятная обстановка, царившая в Академии. В Европе были закуплены самые лучшие физические и оптические инструменты, из купленных и переданных из частных рук книг составлена прекрасная библиотека. Академии был передан первый в России естественнонаучный музей — Кунсткамера, а для обслуживания научных исследований в составе Академии имелись инструментальные мастерские, типография с гравировальной мастерской и книжная лавка. Таким образом, в Петербурге был создан научный комплекс, равного которому, пожалуй, не имела ни одна академия Западной Европы,
Приехавшие в Россию математик Леонард Эйлер, физик Даниил Бернулли, астроном Жозеф Николя Делиль и другие ученые развернули серьезную научную работу. Академия стала издавать свой научный журнал «Комментарии Петербургской Академии наук» (с 1748 г. — «Новые комментарии…»).
Однако со временем при часто сменявшихся на троне преемниках Петра I обстановка в Академии стала ухудшаться. Покинули Россию талантливейшие ученые, Академия осталась без президента, а ее фактическим главой стал советник академической канцелярии И. Шумахер. Прекрасно разбираясь в сложившейся в стране обстановке, Шумахер понял, что при вот-вот готовом прорваться недовольстве засильем иностранцев покровительство молодому русскому ученому может сослужить ему хорошую службу. Этим, скорее всего, объясняется милостивый прием, оказанный Ломоносову, и снисходительное отношение к самовольному уходу от Генкеля. Шумахер поручил Ломоносова заботам профессора И. Амана, под руководством которого молодой ученый должен был закончить составление Каталога камней и окаменелостей, находящихся в Минералогическом кабинете Кунсткамеры. Одновременно Ломоносов стал переводить на русский язык статьи профессора физики Г. В. Крафта, предназначенные для журнала «Примечания на Ведомости».
Однако выполнять только рутинные поручения находящийся в расцвете сил Ломоносов, конечно, не мог. Он впервые выступает в печати как поэт и в то же время изобретает «катоп-трико-диоптрический зажигательный инструмент» — своеобразную солнечную печь, при помощи которой можно было достигать недосягаемых тогда иным способом высоких температур. Одновременно Ломоносов начал работу над первым систематизированным руководством по горному делу на русском языке «Первые основания металлургии или рудных дел» и составил знаменитые «276 заметок по физике и корпускулярной философии» — программу исследований в области естественных наук.
В начале января 1742 г. Ломоносов получил звание адъюнкта физического класса, что давало ему право на самостоятельную научную работу и возможность участия в работе Академического собрания.
В это время прорвалось недовольство против самоуправства и злоупотреблений Шумахера. По жалобе А. К. Нартова — руководителя инструментальных мастерских Академии и академика Делиля Шумахер был арестован, расследованием дел в Академии занялась специальная комиссия, а Ломоносов, всей душой сочувствующий жалобщикам, потерял осторожность. Его необузданное по отношению к академическим иностранцам поведение вызвало сильнейшее и в общем-то справедливое негодование всех профессоров, которые сперва исключили его из Академического собрания, а позже подали на него жалобу.
В декабре 1743 г., когда Елизавета вернулась после коронации из Москвы, Ломоносов написал первую оду, посвященную новой императрице. Эта ода, по-видимому, была замечена Елизаветой. Во всяком случае, ее благосклонность к молодому русскому поэту н ученому, как увидим, спасла Ломоносова от битья батогами а ссылки в солдаты.
В мае 1743 г. за отказ явиться на заседание следственной комиссии Ломоносов был посажен под домашний арест. Несмотря на бедственное материальное положение, ученый предается самым серьезным занятиям. Он изучает «Математические начала натуральной философии» И. Ньютона, начинает несколько физических диссертаций, пишет «Диссертацию о действии химических растворителей на растворяемые тела» и «Краткое руководство к риторике…». В этот же период им были созданы два непревзойденных шедевра русской научной поэзии: «Утреннее размышление о божием величестве» и «Вечернее размышление о божием величестве при случае великого северного сияния». В конце 1743 г. три русских стихотворца В. К. Тредиаковский, А. П. Сумароков и Ломоносов написали и издали «Три оды парафрастические псалма 143», не указав, кто автор каждой из них. Предполагалось, что читатели сами определят, чей способ стихосложения окажется предпочтительнее. Нам неизвестны результаты спора, но с современной точки зрения, безусловно, пальма первенства должна была принадлежать Ломоносову.
Летом 1744 г. следственная комиссия вынесла решение о полном оправдании Шумахера и наказании всех, кто на него жаловался. Однако Елизавета отменила приговор академическим жалобщикам и повелела освободить из-под ареста Ломоносова, обязав его произнести публичное извинение перед Академическим собранием.
В этот год Ломоносов вел плодотворнейшую научную работу: он написал «Размышления о причине теплоты и холода», «О вольном движении воздуха, в рудниках примеченном», переработал диссертацию «О действии растворителей на растворяемые тела», перевел на русский язык работу Г. Гейнзиуса «Описание в начале 1744 года явившейся кометы…», проводил физические эксперименты. Объем и уровень совершенной Ломоносовым работы позволяли претендовать на профессорское звание. В июне 1745 г. Ломоносов прочитал в Академическом собрании диссертацию «О блеске металлов», за которую было решено избрать его профессором химии на место отказавшегося от этой должности И. Г. Гмелина. Указом от 25 июля императрица присвоила звания профессоров Ломоносову и Тредиаковскому по кафедре элоквенции (красноречия). В Петербургской Академии наук появились наконец сразу два русских академика.
Став профессором химии, Ломоносов начал настойчиво добиваться создания химической лаборатории, о необходимости которой он писал начиная с 1742 г. Ломоносов считал химию своей «главной профессией» и как никто другой в России понимал, что без лаборатории, без химических экспериментов химическая наука развиваться не может. Собственный опыт подсказывал Ломоносову, что лаборатория необходима и для обучения студентов. А подготовку национальных научных кадров он воспринимал как свой долг перед Россией, как вклад в культурное и экономическое развитие государства.
С 1744 г. Ломоносов читал лекции по физике студентам Академического университета А. П. Протасову и С. К. Котельникову (которые позже оба стали академиками) и убедился, что без учебника физики невозможно обойтись. Ломоносов засел за перевод учебника Л. Ф. Тюммига, кратко излагавшего работу Хр. Вольфа. В 1746 г. под названием «Вольфианская экспериментальная физика» вышел в свет первый на русском языке учебник физики, который выдержал в XVIII в. несколько изданий.
В 1746 г. в Академию был назначен президент. Им оказался восемнадцатилетний брат фаворита императрицы К. Г. Разумовский. В это же время сдвинулось с места дело по созданию химической лаборатории. И хотя Елизавета подписала указ о ее постройке, но потребовалось еще два года, чтобы его выполнить.
В период до постройки химической лаборатории Ломоносов начал систематические занятия русской историей. Ему стали давать на отзыв написанные разными авторами исторические работы, в частности многотомную «Историю Сибири» Г. Ф. Миллера. А когда в составе Академии появилось Историческое собрание, Ломоносов был назначен его членом.