общего, так и некоторые различия[282]. У человека и животных частота злокачественных новообразований увеличивается с возрастом, но характер возрастного распределения опухолей в разных органах и тканях зависит от типа новообразования. С возрастом чувствительность различных тканей к инициации опухолевого процесса может как уменьшаться, так и увеличиваться, однако старение обычно способствует прогрессии канцерогенеза. Установлено, что ряд общих генетических процессов (например, активация теломеразы) играют ключевую роль и в канцерогенезе, и в процессе иммортализации[283],[284],[285]. Три основные гипотезы претендуют на объяснение связи рака и возраста:
– канцерогенез – это протяженный во времени процесс, поэтому его результат наиболее вероятно будет выявлен у пожилого индивидуума;
– при старении в тканях появляются молекулярные нарушения, аналогичные начальным стадиям канцерогенеза, что увеличивает чувствительность этих тканей к действию канцерогенов;
– возрастные изменения внутренней среды организма, включая пролиферативную активность и иммуностарение, способствуют возникновению и росту злокачественной опухоли.
В пожилом возрасте как у животных, так и у человека чувствительность к действию опухолевых промоторов повышена. Профилактика рака должна включать не только исключение канцерогенных факторов среды, но и нормализацию возрастных нарушений внутренней среды организма. Воздействия, увеличивающие продолжительность жизни (генетические модификации, геропротекторы), могут либо замедлить старение, увеличив при этом латентный период развития опухолей, либо уменьшить смертность среди долгоживущих индивидуумов, снизив риск развития рака. Наконец, некоторые геропротекторы могут повысить выживаемость индивидуумов с относительно короткой продолжительностью жизни, что может увеличить частоту развития новообразований в популяции в целом[286],[287].
«Новейшие исследования указывают путь, следуя по которому, быть может, удастся достигнуть если не бессмертия, то значительного продления жизни», – так писал Шмидт сто лет тому назад. «Оказалось, что целый ряд различных неблагоприятных факторов может вызывать омолодение клеток: холод и голод, неблагоприятная среда, поранение, обнажение тканей». Непредвзятый читатель, хотя бы немного знакомый с современной литературой по геронтологии, сможет провести параллель между этими наблюдениями и работами по гормезису при воздействии стрессоров и ограничению калорийности питания[288],[289].
В начале 60-х годов прошлого века Леонард Хейфлик обнаружил, что даже в идеальных условиях культивирования in vitro фибробласты, извлеченные из легочной ткани эмбриона человека, способны делиться только ограниченное число раз (50±10). Феномен назвали лимитом Хейфлика. С увеличением возраста донора число удвоений, которые были способны совершить клетки организма, существенно уменьшается. Это наблюдение привело к представлению о существовании гипотетического счетчика делений, ограничивающего общее их число[290]. Клеточное (репликативное) старение наблюдается не только у человеческих фибробластов, но и в культурах клеток цыплят, черепах и многих клеток млекопитающих. Стареющие клетки хуже отвечают на ростовые факторы микроокружения из-за возникающих у них дефектов передачи регулирующих сигналов, однако сама система репликации вполне сохранна. Более того, получены данные, свидетельствующие, что в старом организме микроокружение угнетает регенеративный и пролиферативный потенциал эмбриональных клеток человека[291].
Основоположник современной геронтологии И. И. Мечников считал, что старость и смерть человека – преждевременны. Он предполагал, что ослабление гнилостных процессов в кишечнике и уменьшение количества ядов, выделяемых толстыми кишками, должно отражаться благоприятно на здоровье и на продлении жизни и рекомендовал удалять толстую кишку для достижения этой цели. Однако сегодня хирурги-онкологи, которым приходится выполнять такие операции при заболеваниях толстой кишки, могут многое рассказать о незавидном качестве жизни своих удачно прооперированных пациентов. Был намечен и другой путь – это борьба против вредных гнилостных микробов с помощью микробов же. Широко известны болгарская палочка, мечниковские простокваша и кефир. Известно, что в Болгарии много долгожителей в тех местностях, где молочнокислые продукты (йогурт) составляют главную пищу. Но как быть со столетними жителями Окинавы, которые предпочитают рис, рыбу, побеги бамбука, овощи, фрукты и соевые бобы, в отличие от молочнокислых продуктов, подверженные гниению в толстой кишке? Тем не менее второй путь борьбы со старостью, рациональное питание, без сомнения, может содействовать окончательной победе над этим нашим исконным врагом. С этим, безусловно, согласятся как почитатели кефира, так и любители риса. Подсчитано, что средний житель Японии с пищей потребляет 2761 ккал в день, что на 17 % меньше, чем жители экономически развитых стран Европы (3314 ккал/день), и на 27 % меньше, чем жители США (3774 кал/день). В префектуре Окинава, отличающейся самой большой ожидаемой продолжительностью жизни в Японии и самой высокой частотой столетних в мире, ежедневное потребление калорий существенно ниже, чем в целом по стране, на Окинаве меньше смертность от инсульта, рака и сердечно-сосудистых заболеваний[292],[293].
Но так уж устроен человек, что он не любит отказываться от своих привычек. Рискну предположить, что среди наших читателей лишь единицы устоят перед соблазном поужинать в хорошем ресторане и предпочтут ограничиться кефиром с крекером из отрубей. Поэтому одна из горячих точек геронтологии – поиск миметиков низкокалорийной диеты. Антидиабетические бигуаниды фенформин, метформин и буформин, повышающие чувствительность тканей к инсулину наряду с гипогликемическим действием, способны снижать использование организмом жирных кислот в качестве энергетического субстрата, угнетать неоглюкогенез, устранять метаболическую иммунодепрессию, снижая уровень холестерина, триглицеридов в крови. В серии приоритетных исследований установлено, что применение этих препаратов увеличивает продолжительность жизни и угнетает развитие новообразований у крыс и мышей[294],[295]. Многочисленные клинические наблюдения показали, что метформин более чем на треть снижает смертность – общую, от инфарктов миокарда и от осложнений сахарного диабета, улучшает выживаемость онкологических больных и снижает риск возникновения рака молочной железы, толстой кишки и ряда других локализаций у больных сахарным диабетом 2-го типа. В настоящее время метформин можно рассматривать как наиболее перспективный геропротектор.
«Главнейшею целью мы должны себе поставить создание рациональной гигиены, которая дала бы возможность человеку прожить полный и счастливый цикл жизни, заканчивающийся естественной смертью». Нельзя не согласиться с Петром Шмидтом, написавшим эти строки более 100 лет назад – вслед за И. И. Мечниковым, который сформулировал концепцию ортобиоза – правильного, здорового образа жизни. Сегодня к реальным мерам для продления жизни человека относят адекватную физическую активность, диету, богатую антиоксидантами и сбалансированную по незаменимым пищевым компонентам и калориям, соблюдение и поддержание нормального светового режима, улучшение экологии жилища и наших городов, а также осознание того, что жизнь продлевается каждый раз, когда предотвращается возможность смерти, – что подразумевает профилактическая медицина.
О том, что это не пустые слова, убедительно свидетельствуют результаты исследования, выполненного в Институте демографических исследований Общества им. Макса Планка (Росток, Германия). Было показано, что если до объединения Германии смертность в бывшей ГДР была существенно выше, чем в ФРГ, то спустя 10 лет после разрушения Берлинской стены показатели ожидаемой продолжительности жизни в обеих частях воссоединённой страны сравнялись. Более того, восточные земли по темпу прироста числа столетних